Phytopharmaka und Extrakorporale Stoßwellen bei Tendinopathien

Grob vereinfacht dargestellt muss bei der Therapie von Tendinopathien einer ersten Phase der Bekämpfung von Entzündung und Schmerz eine zweite Phase der effektiven Sehnenregeneration folgen. Es ist mittlerweile weithin bekannt, dass extrakorporale Stoßwellentherapie (ESWT), Kortikosteroide, nicht-steroidale anti-inflammatorische Medikamente (NSAIDs) und bestimmte Phytopharmaka (hier konkret: Bromelain, Curcumin und Weihrauch) gut und effektiv in der ersten Phase wirken (die genannte Liste ist repräsentativ, aber nicht vollständig). 

Viel weniger bekannt dagegen sind die (positiven und negativen) Wirkungen der genannten Therapieformen und Medikamente in der zweiten Phase, was insbesondere für Kombinationstherapien von entscheidender Bedeutung ist.

Entzündungsgeschehen im Sehnengewebe

Tendinopathien sind degenerative und sekundär entzündliche Sehnenleiden, deren Inzidenzen insbesondere im sportmedizinischen Bereich stetig steigen. Mittlerweile entfallen auf Tendino­­pa­thien bis zu 50 % der behandlungsbedürftigen Diagnosen in der Sportmedizin [1, 2]. Ursächlich hierfür sind sowohl permanente Überbeanspruchung und mechanischer Stress des Gewebes bei sportlicher Betätigung als auch Fehlbelastungen im Alltag; aber auch seltene Nebenwirkungen von Medikamenten sind als Auslöser bekannt. Darüber hinaus können auch Lifestyle-Faktoren, wie eine schlechte Ernährungsweise oder mangelnde Bewegung maßgeblich zum Entzündungsgeschehen im Sehnengewebe beitragen [3 – 5], welche sich meist durch Schmerzen und Bewegungseinschränkungen bemerkbar machen und die Lebensqualität der Betroffenen maßgeblich herabsetzen [6, 7]. Um diesen Umständen möglichst schnell entgegenzuwirken, werden aktuell international immer noch weit verbreitet NSAIDs und Kortikosteroide eingesetzt, die hemmend auf zentrale pro-inflammatorische Mediatoren wirken, wodurch Entzündungsreaktionen unterdrückt und sowohl Schmerz als auch Schwellung gelindert werden [8, 9]. Die moleku­laren Targets sind dabei Moleküle wie beispielsweise MAP-(Mitogen-activated protein) Kinasen oder NF-κB (Nuclear Factor kappa B), die als Hauptakteure im entzündlichen Geschehen fungieren und wie Schalter an- oder ausgeschaltet werden können, wodurch Entzündungskaskaden entweder induziert oder gestoppt werden. Infolgedessen wird auch die Expression von weiteren, im Signalweg involvierten Molekülen wie beispielsweise COX-2 (Cyclooxygenase-2) oder MMPs (Matrixmetalloproteinasen) beeinflusst [9 – 13].

Allerdings sind bei der Einnahme dieser Medikamente, trotz kurzfristiger Erleichterung der Beschwerden, viele unerwünschte Nebenwirkungen bekannt, sodass nicht nur häufig andere Organsysteme Langzeitschäden davontragen [14 – 16], sondern auch eine Regene­ration des Sehnengewebes ausbleibt, welche für eine effektive und vor allem nachhaltige Therapie aber unerlässlich ist [17 – 21]. Studien haben gezeigt, dass insbesondere Kortikosteroide (z. B. Dexamethason) und NSAIDs (z. B. Celecoxib), die in vielen Ländern nach wie vor als Standardtherapie bei Tendinopathien eingesetzt werden, nicht nur Entzündungsmoleküle herunterregulieren, sondern auch die Genexpression des Transkriptionsfaktors Skleraxis. Dieser kann als Markergen für die Vitalität von Tenozyten (also den  charakteristischen Zellen der Sehnen und Bänder, welche für den Auf- und Umbau der extrazellulären Matrix (EZM) verantwortlich sind) betrachtet werden, da er nicht nur die Neubildung dieser, sondern auch die Synthese von Kollagen I und sehnenspezifischen Proteoglykanen als Hauptbestandteile der EZM durch die Tenozyten veranlasst [13, 21 – 23]. Somit wird deutlich, dass eine medikamenteninduzierte reduzierte Genexpression von Skleraxis auch zu einer stark verminderten Regenerationsfähigkeit von Sehnengewebe beiträgt, was insbesondere für Athleten von immenser Bedeutung ist. Gleichzeitig wird durch die verminderte Kollagen-Bildung in Kombination mit schmerzlindernden Medikamenten das Risiko für eine Sehnenruptur erhöht, da Schmerzen unter­drückt werden, das Gewebe jedoch an Flexibilität und Funktion verliert [24, 25]. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit von alternativen Behandlungsmethoden, die unterstützend bei der Regeneration, d. h. beim Aufbau von Sehnen­gewebe, wirken und im Rahmen einer Kombinationstherapie eingesetzt werden können. Bei verschiedenen Phytopharmaka, wie z. B. Bromelain, Kurkuma und Weihrauch, wurden genau diese Eigenschaften in diversen Studien gezeigt. Durch ihre modulierende Wirkung sind diese Phytopharmaka im Stande, entzünd­liche Kaskaden zu unterbrechen und zeitgleich anabole Prozesse, z. B. durch die erhöhte Expression von Skleraxis und matrixspezifischen Proteinen, in Sehnenzellen zu stimulieren (Tabellen 1 + 2) [2, 26 – 42]. 

Effekte von Phytopharmaka

Bromelain, Hauptbestandteil des Präparats Wobenzym®, ist ein Enzym, das aus der Ananaspflanze gewonnen wird und in der traditionellen Medizin schon lange Anwendung als schmerz- und schwellungslindernder Wirkstoff findet [43 – 46]. Dieser Effekt resultiert insbesondere daraus, dass Stressmarker, wie beispielsweise die MDA (Malondial­dehyd)-Konzentration, in Tenozyten gesenkt und dadurch entzündliche Prozesse unterbrochen werden [46]. Bezüglich der regenerativen Wirkung von Bromelain konnte zudem nachgewiesen werden, dass vor allem die Neubildung von Tenozyten durch das Enzym angeregt wird, also neues Sehnengewebe entsteht und Verletzungen somit bei der Heilung unterstützt werden [2, 32]. Die Frage, ob Bromelain auch direkt auf die Genexpression von Skleraxis wirkt, wurde in der Literatur bisher noch nicht beantwortet.

Ähnliche Effekte in Sehnengewebe konnten auch durch die Anwendung von Kurkuma erzielt werden. Insbesondere Curcumin als eine von vielen Kom­ponenten der Kurkumawurzel, hat in den letzten Jahren als pflanzlicher Entzündungshemmer an großer Bedeutung gewonnen [47 – 50]. Diese Wirkung beruht darauf, dass Curcumin die Fähigkeit besitzt, verschiedene Signalwege, die im Entzündungsgeschehen involviert sind, parallel anzugreifen. Dabei kann u. a. die Modulation des Entzündungsmarkers NF-κB als ein Hauptangriffsziel von Curcumin betrachtet werden. Mit der Inhibition von NF-κB werden gleichzeitig sämtliche pro-inflammatorische Kaskaden und Endmoleküle wie COX-2 oder MMPs, die von NF-κB reguliert werden, ausgeschaltet, sodass sich die Entzündungshemmung auf verschiedenen molekularen Ebenen bemerkbar macht [35, 42]. Ausschlaggebend für den Regenerationsprozess bei Tendinopathien ist jedoch die stark anabole Wirkung von Curcumin [35 – 40, 42]. Konkret konnte gezeigt werden, dass durch Curcumin die Expression von Kollagen stark hochreguliert und somit die Kollagensynthese angekurbelt wird [35, 39]. Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass Curcumin eine nach einer Sehnenverletzung mit chronischer Entzündung die häufig eintretende Kalzifikation verhindern kann, indem die Osteogenese, also Knochenbildung, an der Verletzungsstelle lokal herunterreguliert und die Tenogenese, d. h. die Neubildung von Sehnenzellen, gleichzeitig stimuliert wird [40]. Neben Curcumin gewinnt auch Calebin A (ein weiterer bioaktiver Bestandteil der Kurkumawurzel) durch seine ebenfalls anti-entzündliche Wirkungsweise zunehmend an Bedeutung [51, 52]. In einer kürzlich durchgeführten Studie konnten wir in unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass Calebin A nicht nur imstande ist, entzündliche Kaskaden wie den NF-κB-Signalweg und dessen entzündungsfördernde Endprodukte zu hemmen, sondern auch Skleraxis in Sehnenzellen hochzuregulieren, was insbesondere für die Regeneration von Sehnengewebe von großer Relevanz ist [26]. Dieser multi-modulatorische Effekt von Calebin A wird in Anbetracht dessen, dass zudem eine funktionelle Verbindung zwischen NF-κB und Skleraxis nachgewiesen werden konnte, noch deutlicher [26]. Der Effekt von Calebin A in der Entzündungshemmung mit gleichzeitiger Regenerationsförderung zeigt dessen mehrstufiges Potenzial bei der Behandlung von Tendinopathien.

Auch Weihrauch, ein Extrakt, der aus dem Gummiharz der Boswellia-Pflanze gewonnen wird, konnte schon mehrfach erfolgreich bei muskuloskelettalen Beschwerden als anti-entzündlicher und schmerzlindernder Wirkstoff angewendet werden [27, 53 – 55]. Dabei liegt das Potenzial von Weihrauch insbesondere darin, entzündungsfördernde Prozesse und Botenstoffe, die eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von Tendinopathien spielen, zu hemmen. Ausschlaggebend ist dabei vor allem, dass auch Moleküle, die zur ­Matrixdegradation beitragen (MMPs, COX-2), ausgeschaltet werden [27, 28, 56]. Dadurch wird der weitere Abbau insbesondere von Kollagen und anderen wichtigen Bestandteilen der EZM verhindert, sodass der Verlust von Sehnenzellen an der Stelle der Pathologie unterbrochen und deren Vitalität erhalten werden kann. Zudem ist die Bildung von EZM notwendig, um die Neubildung von Tenozyten zu gewährleisten, da die EZM für deren Integrität auf viel­facher Ebene wesentlich ist [35, 57 – 59]. Außerdem konnte in einer klinischen Studie, in der eine Kombination aus Weihrauch und Kurkuma-Extrakten an Patienten mit Sehnen­beschwerden verabreicht wurde, eine schnelle Schmerzlinderung sowie eine verminderte Bewegungseinschränkung beobachtet werden [29, 30, 60]. Diese Phytopharmakakombination (Kur­­kuma und Weihrauch) erwies sich zudem in der Behandlung von Patienten mit Osteoarthritis als die effektivere Therapiemethode im Vergleich mit Celecoxib, was die Erkenntnisse der modulatorischen und anabolen Fähigkeiten von Phytopharmaka auf molekularer Ebene bestärkt [61]. Wie bei Bromelain wurde die Frage, ob Weihrauch auch direkt auf die Genexpression von Skleraxis wirkt, in der Literatur bisher noch nicht beantwortet.

Kombination ESWT & Phytopharmaka

Die Effektivität der ESWT bei der Behandlung von Tendinopathien wurde auch durch Mitglieder unserer Arbeitsgruppe in vielfältigen Studien (sowohl klinisch als auch in der Grundlagenforschung) auf höchstem Evidenz­niveau gezeigt (z. B. [62, 63]). Auch die Anwendung von ESWT kann, ähnlich wie Phytopharmaka, nachweislich zur Sehnenregeneration beitragen, indem die Expression von sehnenspezifischen Molekülen wie Skleraxis durch ESWT maßgeblich verstärkt wird, wodurch ein anaboler Effekt im Gewebe eintritt [64]. Basierend auf dem ähnlichen Effekt von ESWT und Phytopharmaka konnte in einer ersten Studie (bei Tendinopathie der Achillessehne), bei welcher  ESWT und Bromelain kombiniert wurden, tatsächlich eine synergistische Wirkung beider Therapien festgestellt und eine durch Bromelain verbesserte Wirkungsweise der ESWT erreicht werden [33]. Ein ähnliches Ergebnis wurde in einer weiteren Studie erzielt, in welcher Weihrauch und Kurkuma-Extrakte begleitend zur Behandlung verschiedener Tendinopathien (Achillessehne, Tennisellenbogen, Supraspinatussehne) mit ESWT verabreicht wurden. Auch hier wurde eine verbesserte und schnellere Regeneration und eine damit einhergehende verringerte Einnahme von NSAIDs im Vergleich zur Kontrollgruppe, die nur mit ESWT behandelt wurde, beobachtet [60].

Fazit

Zusammenfassend stellt eine Kombinationstherapie, bestehend aus der Anwendung von ESWT und Phytopharmaka wie Bromelain, Kurkuma oder Weihrauch, durch die Verstärkung anabolischer Effekte eine vielversprechende Perspektive dar, deren vollständiges Potenzial in der Sportmedizin bisher erst in Ansätzen verstanden und realisiert ist. Insbesondere aufgrund geringer oder sogar nicht vorhandener Toxizität und dem damit verbundenen Ausbleiben von unerwünschten Nebenwirkungen, selbst bei langfristiger Einnahme, können Phytopharmaka als eine vielversprechende Ergänzung zur ESWT dienen und eröffnen neue Therapieansätze in der Behandlung von Tendinopathien. Deshalb ist es umso wichtiger, die hier diskutierten Daten in randomisierten kontrollierten Studien auch in Deutschland und in der EU zu verifizieren und entsprechende Schlüsse für die Tendino­pathie-Behandlung der Zukunft zu ziehen.

Interessenkonflikt: im Dezember 2021 erhielt der Lehrstuhl Anatomie II der LMU eine Finanzspende der Firma Electro Medical Systems (Nyon, Schweiz) zur Förderung der Grundlagenforschung zur extrakorporalen Stoßwellentherapie.

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Autoren

Univ.-Prof. Dr. Mehdi Shakibaei

Lehrstuhl Anatomie I der LMU München, ist einer der weltweit führenden Experten auf dem Gebiet der Grundlagenforschung zur Entzündungsmodulation des muskuloskelettalen Systems mittels Phytopharmaka.

Univ.-Prof. Dr. med. Christoph Schmitz

ist Inhaber des Lehrstuhls II der Anatomischen Anstalt der Ludwig-Maximilians Universität München und wissenschaftlicher Beirat der sportärztezeitung.

Anna-Lena Müller

ist wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Arbeitsgruppe von Prof. Mehdi Shakibaei am Lehrstuhl Anatomie I der LMU München und forscht intensiv auf dem Gebiet von Tendinopathien in Kombination mit Phytopharmaka.

Aranka Brockmüller

ist Ärztin und Doktorandin in der Arbeitsgruppe von Prof. Mehdi Shakibaei am Lehrstuhl Anatomie I der LMU München und forscht auf dem Gebiet der Entzündungsmodulation durch Phytopharmaka.