Hyaluronsäureinjektion bei Gonarthrose

Gonarthrose (OA) ist eine häufig auftretende Erkrankung, die mit fortschreitender Abnutzung des Knorpels und Verengung des Gelenkspalts einhergeht. Die Patienten durch­laufen zumeist eine Reihe von Behand­lungsstufen. Hierzu zählen kon­servative Therapien und orale Entzündungshemmer bis hin zu einer Arthroplastik. Eine sich aufgrund der strukturellen, physikalischen, physikalisch-chemischen und biologisch abbaubaren Eigenschaften immer mehr etablierende Behandlungsform ist die intraartikuläre (IA) Viskosupplementation mit Hyaluronsäure (HA). 

HA hat sowohl visko-elastische als auch antiinflammatorische und cytoprotektive Eigenschaften und regt zusätzlich die endogene HASynthese an [24, 1, 12, 2, 5]. Die rheologischen und mucoadhesiven Eigenschaften sind besonders für künstliche Gelenkflüssigkeiten wichtig, da diese elastische Materie in der Lage ist, mechanische Energie erfolgreich zu absorbieren und den Knorpel vor Beschädigung oder Abnutzung zu bewahren [3, 14, 24]. Diese Besonderheit gewinnt vor allem bei hohen Belastungen wie im Leistungssport große Bedeutung. Die therapeutische Wirkung und eventuelle Nebenwirkungen von HA hängen direkt vom Molekulargewicht (G_mol) des Biopolymers, seiner Quervernetzung, der Dosierung und der Herstellung ab [1, 24, 20, 13, 15]. Unterschiedliche Indikationsformen und das Aktivitätsniveau des Patienten können zu einem abweichenden Injektionsschema führen. Wir empfehlen deswegen eine gezieltere Auswahl der zu appli­zierenden HA. Die American Association of Orthopaedic Surgeons (AAOS) empfiehlt in Ihren Guidelines bei Osteoarthritis nicht die Gabe von HA, jedoch scheint die aktuelle Studienlage diese Empfehlung zu aktualisieren [14, 20]. Die Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chi­rurgie (DGOOC) erklärt in ihrer aktualisierten S2k-Leitlinie von September 2020: „Die intraartikuläre Hyaluronsäureinjektion kann bei Patienten eingesetzt werden, bei denen der Einsatz von NSAR kontraindiziert ist oder bei denen NSAR nicht ausreichend wirksam sind“ ([25]; S. 26).

Eigenschaften der Hyaluronsäure

Molekulares Gewicht und Quervernetzung: In Bezug auf das G_mol unterscheidet man niedrig-­molekulare (NHA; < 1500 kDa), mittelhochmolekulare HA (MHA; > 1500 kDa < 3000 kDa) und hoch-molekulare HA (HHA, > 3000 kDa) [1, 14, 20]. HA besitzt anti-inflammatorische, angiogene und phlogotische Eigenschaften und kann die endogene HA-Synthese fördern [18, 3]. Sie kann bei osteoartritischen Degenerationsprozessen als Raumfüller dienen und wirkt entzündungshemmend [24, 5]. HHA besitzt eine längere Relaxationszeit. Dies ist vor allem für künstliche Synovialflüssigkeiten wichtig, da elastische Materie in der Lage ist, mechanische Energie erfolgreich zu absorbieren und den Knorpel vor Beschädigung oder Abnutzung zu bewahren. Unabhängig vom G_mol nimmt die Dichte bei lokalem Temperaturanstieg zu. Bei einer Synovitis gilt zu beachten, dass der pH und die mukoadhäsiven Eigenschaften der HA in einem inversen Verhältnis zueinander stehen. Dies bedeutet, dass ein niedrigerer pH durch Entzüdungsreaktionen zu einer zäheren rheologischen Eigenschaft der Gelenkflüssigkeit führt. Das könnte die Funktionalität des Kniegelenks einschränken [24]. Einen Unterschied zwischen dem G_mol der HA und der Zeitspanne zu einer Kniear­throplastik konnte nicht nachgewiesen werden [23]. Wie jede bio-chemische Struktur, ist auch die HA Abbauprozessen ausgesetzt. Diese können durch enzymatische Spaltung, Temperatur und Ultraschall beschleunigt werden. Die Degradation führt zu einer Abnahme des G_mol und damit der Viskosität [8, 17]. Für den Einsatz von HA in der OA Behandlung könnte dies nachteilig sein. Es hat sich gezeigt, dass HHA weniger anfällig für Degradationsprozesse ist [24]. Die künstliche Quervernetzung des HA-Biopolymer wird in der Praxis zur höheren Beständigkeit gegen Degrada­tionsprozesse und somit zu einer längeren Haltbarkeit im Gelenk genutzt. In Bezug auf das Behandlungsergebnis scheinen quervernetzte HA-Produkte zu einem höheren Behandlungseffekt in Bezug auf Schmerz und Funktionalität zu führen [15]. Zu beachten ist hier, dass die Studien größtenteils nicht verblindet und somit von geringer Evidenz waren. Des Weiteren haben sich auch niedrig-molekulare lineare HA-Produkte etabliert, welche ein synthetisiertes Molekül nutzen (HYADD®4), um eine hydrophobe und regenerative Bio-po­lymerstruktur zu schaffen [9]. Finelli et al. zeigten, dass HYADD®4  auch ohne chemische Quervernetzung und hohem G_mol, zu einem gel-artigen Verhalten und damit verbundenen sich positiv auswirkenden Eigenschaften auf die Symptome der OA auswirkt [10]. Diese Produkte zeigen gerade bei Sportlern Praxiserfolge, sind jedoch noch nicht durch evidenzbasierte Studien evaluiert.

Konzentration: Mit zunehmender HA-Konzentration steigt der kolloidosmotische Druck, ebenso wie die Osmolalität an [24]. Der kolloidosmotische Druck der HA-Lösung ist größer als der des zuvor pathologischen Synovialflüssigkeitmilieus. Hierdurch infiltriert Wasser in das Biopolymer-Netzwerk. Dadurch sinkt die Konzentration der HA und die Viskosität fällt ab. Aus diesem Grund ist es empfehlenswert, HHA in einer niedrigen Konzentrationen anstelle von NHA und in einer höheren Konzentration zu verwenden [7, 24]. Manche Hersteller nutzen Zusatzstoffe wie Mannitol, Sorbitol oder spezielle Moleküle wie das HYADD®4. Hierdurch scheint die HA noch besser vor Degradation geschützt zu sein und die positiven Eigenschaften des Bioplymers scheinen länger an zu halten.

Herstellung: Durch die Nutzung exogen hergestellter HA, kann die endogene Produktion ­angeregt werden [18, 3]. Hierzu wird zwischen der fermentativen und tierischen Herstellung unterschieden [3, 26, 16]. Altmann et al. [1] konnten zeigen, dass es signifikant weniger Schwellung (0.54 % vs. 3.44 %; p < .001) und Rötungen (3.04 % vs. 13.19 %) im Injektionsbereich bei der Anwendung von fermentierter HA im Vergleich zu avianischer HA kommt. Patienten benötigen weniger Schmerzmedikation und sind zufriedener nach der Behandlung mit fermentierter HA [16].

Indikation

In Bezug auf Häufigkeit und Abstände der Injektionen bei Gonarthrose gibt es keine eindeutige Evidenz [1]. Der Kliniker sollte dies empirisch ableiten. Die Indikationsgebung sieht bei anderen Lokalisationen der Arthrose natürlich anders aus und kann in den entsprechenden Leitlinien gefunden werden (Bsp. Coxarthrose). Wir empfehlen ein wöchentliches Intervall zwischen den Injektionen und indikations-gesteuerte Intervalle zwischen den Injektions­serien (ca. 6 Monate – 1 Jahr). Die meisten Patienten wurden als Baseline, 2 – 3, 6 Wochen und 6 Monate nach einer Therapie mittels visueller Analogskala (VAS), Lequesne-Index und Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC)-Fragebogen zu ihrem Schmerz-und Funktionsempfinden befragt. Vereinzelt konnte in Langzeitstudien gezeigt werden, dass ein signifikanter positiver Effekt auf Schmerzempfinden und Funktionalität auch nach 12 Monaten noch anhält [21, 12]. Die Anzahl der einzelnen Injektionen orientiert sich am G_mol der HA. Mit steigendem G_mol nimmt die Anzahl der Injektionen ab [3, 23]. Eine Einmaldosis von HHA ist in Bezug auf Schmerzempfinden und Funktionalität genauso effektiv wie eine 3 – 5x Injektion mit NHA [3, 27]. Aus ökonomischer Sicht sind Einzeldosierungen kosteneffektiver und das Infektionsrisiko würde verringert. Im Gegensatz zu den Guidelines der AAOS, konnten neuste Meta-Analysen zeigen, dass HHA das von der AAOS geforderten MCII im Vergleich zu einem Placebo im Gegensatz zu allen anderen Injektionstherapien (PRP, Cortison und NHA) überschreitet [20, 14]. HHA führt vor allem in Bezug auf die Schmerzreduktion zu besseren Ergebnissen, als eine Cortison­injektion. Hierdurch wäre eine Behandlung mit HHA als „möglicherweise klinisch signifikant“ zu sehen. Insgesamt zeigt sich eine Überlegenheit der höher molekularen HA gegenüber einer niedriger molekularen HA in Bezug auf Funktionalität, Zufriedenheit und Schmerzempfinden [14, 3, 6, 22, 1, 12]. Auf Grundlage der zuvor aufgeführten Wirkungsweise der HA, empfehlen wir den von uns aus der Literatur und Praxiserfahrung hergeleiteten Entscheidungslogarithmus (Abb.). Liegt eine Synovitis vor, wird zunächst die anti-inflammatorische Wirkungsweise der HA ausgenutzt. Wir empfehlen eine Mehrfachgabe im unteren hoch-molekularen Bereich. Nach abgeklungener Synovitis sollte ein höher molekulares Präparat appliziert werden. Primär richtet sich das Injektionsschema nach dem Aktivitätsniveau. Hierbei empfehlen wir den PAL-Index zu nutzen [11, 19]. Wir haben uns aufgrund der rheologischen Eigenschaften der HA dazu entschieden, bei geringerer Aktivität in der Wahl des G_mol der HA zu reduzieren. Eine hoch-molekulare HA könnte bei geringerer Aktivität und somit weniger Impact und Sheer-Stress Wirkung auf die HA im Gelenk zu einem „Steifigkeitsgefühl“ führen [3]. Die Abgrenzung durch kDA-Werte unterscheidet sich zwischen den wissenschaftlichen Studien und basiert auf einer von uns individuell gewählten Einteilung auf Grundlage der aktuellen Literatur. 

Generelle Empfehlungen: Aufgrund der kolloid-osmotioschen Eigenschaften und der Osmolalität der HA empfehlen wir, hoch-molekularer HHA in einer niedrigen Konzentrationen anstelle von Lösungen mit nieder-molekularerer HA in höheren Konzen­trationen zu verwenden. Bezüglich unerwünschter Nebenwirkungen wie Rötung und Schwellung, scheint bakteriell fermentierte HA zu einer höheren Patientenzufriedenheit zu führen [16]. Beim Injektionsschema (siehe Abb.) empfehlen wir bei immungeschwächten Patienten eher eine geringere Anzahl an IA und ein höheres G_mol zu wählen.

Cave

Es konnte kein Einfluss der HA auf die Knorperlschädigung nachgewiesen werden. Gigis et al zeigten, dass der mediale und laterale Gelenkspalt unabhängig vom G_mol, 5 Wochen, 3 Monate & 1 Jahr nach Injektion konstant blieben [12]. Unerwünschte Nebenwirkungen wie Rötung, Schwellung und Druckgefühl können mit höherem G_mol zunehmen [1, 3, 27]. Eine Herstellung mit avianischer HA scheint die Nebenwirkungen zu verstärken [1]. Insgesamt haben Nebenwirkungen keine hohe Inzidenz und werden gut toleriert [4, 20].

Fazit

Die HA-Injektiontherapie bei Gonarthrose wird in der orthopädischen Praxis zunehmend angewandt. Am Markt hat sich eine Vielzahl von HA-Produkten etabliert (siehe Tabelle). Bei der Auswahl der geeigneten HA sollte der Kliniker nach individueller Indikation entscheiden. Ihre Wirkungsweise unterscheidet sich in Ihren intrinsischen Eigenschaften. HHA scheint NHA in Bezug auf Schmerzempfinden, Funktionalität und Zufriedenheit des Patienten überlegen zu sein. Hohe Evidenz zum Vorteil von Quervernetzung in Bezug auf Schmerzempfinden und Funktionalität gibt es zurzeit noch nicht. Wir empfehlen eine HA aus Bakterienfermentierung mit höherem molekularen Gewicht
(> 1500 kDA). Liegt eine Synovitis vor, empfehlen wir anstatt einer sofortigen Cortisongabe dem weiteren Injektionsschema eine Vortherapie mit einer mehrfachen Injektion mittel-hochmolekularer HA (> 1.500 < 3000 kDa) voran zu stellen. Danach sollte sich die Auswahl der geeigneten HHA am Aktivitätsgrad des Patienten orientieren. Niedrig-molekulare HA empfiehlt sich als IA bei osteoarthritisch bedingten Veränderungen, auf Grundlage der wissenschaftlichen Evidenz, aus unserer Sicht nicht. Dennoch bleibt festzuhalten, dass sich auch bei niedrigmolekularen Präparaten durch z. B. Supplemetation von hydrophoben, regenera­tiven Molekülen wie dem HYADD®4, Erfolge in der Praxis zeigen. Insgesamt sollte der Kliniker gelenk- und patientenspezifische Unterschiede beachten und neben der Funktionalität vor allem den inflammatorischen Status des Gelenks im Blick haben. Eine stille Endzündung scheint noch zu oft unbemerkt zu bleiben.

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