Krafteinwirkung aktiviert Cochaperon BAG3

Diese Studie beleuchtet die molekulare Regulierung des Cochaperons BAG3 unter mechanischer Belastung in Skelett- und Herzmuskelzellen. BAG3 ist essentiell für die proteostatische Kontrolle über die chaperon-unterstützte selektive Autophagie (CASA). Die Forscher identifizierten, dass mechanischer Stress eine Dephosphorylierung von BAG3 auslöst, welche über phosho-switches die Bildung des CASA-Komplexes fördert. Proteomische Analysen zeigten, dass bestimmte RAB GTPasen, insbesondere RAB7A und RAB11B, kraftabhängige Interaktionspartner von BAG3 sind. Diese RAB-Proteine steuern den Membranverkehr und sind entscheidend für CASA in Muskelzellen. Zudem wird BAG3 auch bei der induzierten Mitophagie dephosphoryliert, womit es an der autophagischen Entfernung beschädigter Mitochondrien im beanspruchten Muskel beteiligt ist. Die Kooperation von BAG3 mit RAB7A erfolgt über eine direkte Interaktion, reguliert durch den Nukleotid-bindenden Zustand von RAB7A und die Bindung an das Autophagosom-Protein LC3B. Weiterhin zeigt die Studie, dass diese Interaktion auch in nicht-muskelzellen relevant ist, und vermutet eine pathophysiologische Rolle bei Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie durch eine Überaktivierung von CASA bei Patienten mit einer RAB7A-Mutation.

Ottensmeyer J, Esch A, Baeta H, Sieger S, Gupta Y, Rathmann MF, Jeschke A, Jacko D, Schaaf K, Schiffer T, Rahimi B, Lövenich L, Sisto A, van der Ven PFM, Fürst DO, Haas A, Bloch W, Gehlert S, Hoffmann B, Timmerman V, Huesgen PF, Höhfeld J. Force-induced dephosphorylation activates the cochaperone BAG3 to coordinate protein homeostasis and membrane traffic. Curr Biol. 2024 Sep 23;34(18):4170-4183.e9. doi: 10.1016/j.cub.2024.07.088. Epub 2024 Aug 23. PMID: 39181128.

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