Darmmikrobiom und Resveratrol

Autoren: Christine Meyer, Aranka Brockmüller und Mehdi Shakibaei

Osteoporose stellt nach wie vor eine zentrale Herausforderung in der klinischen Medizin dar, die ohne frühzeitige Prophylaxe und adäquate Therapie mit erheblichen, langfristigen Einschränkungen der Lebensqualität für die Betroffenen verbunden ist. Insbesondere im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, wenn bereits osteoporotische Frakturen aufgetreten sind, ist die aktive Förderung der intrinsischen Regeneration der extrazellulären Knochenmatrix (ECM) ein wesentlicher Faktor, um die Knochenheilung zu fördern und Folgefrakturen sowie muskuloskelettale Schmerzen zu vermeiden.

Monotargetale Osteoporose-Medikationen wie monoklonale Antikörper gegen receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) hemmen zwar bedingt den weiteren Knochenabbau, stimulieren die Expression von osteogenen Transkriptionsfaktoren wie Runt-related transcription factor (Runx) jedoch nicht adäquat. Neue integrative Therapieansätze, die das physiologische Gleichgewicht des Knochenumbaus multimodal in der Langzeittherapie unterstützen, sind somit von enormem Bedarf. Besonders die chronischen Entzündungen, die bei Osteoporosepatienten zu beobachten sind, werden durch aktuelle, evidenz-basierte klinische Daten wesentlich auf Missverhältnisse im Darm zurückgeführt, woraus sich mit der gezielten Modulation des Darmmikrobioms ein moderner therapeutischer Ansatz ableitet. Nach neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen bietet eine prophylaktisch polyphenolreiche Ernährung erhebliche epigenetische Gesundheitsvorteile für das menschliche Darmmikrobiom. Eine Supplementierung mit Resveratrol  repräsentiert einen vielversprechenden therapeutischen Weg, um das dynamische Ökosystem zu stabilisieren, die Symptome der Osteoporose zu lindern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen.

Darmmikrobiom

Das Darmmikrobiom besteht aus mehr als 100 Milliarden Mikroben mit mehr als 35000 Bakterien, von denen bisher nur ein Bruchteil bekannt ist [1]. Physiologisch befindet sich das Darmmikrobiom in einem empfindlichen Ökosystem mit dem Gesamtorganismus in Form einer natürlichen Symbiose [1, 2]. Nützliche Bakterienarten wie beispielsweise Bifidobakterien fermentieren bei ausreichender oraler Zufuhr von Ballaststoffen kurzkettige Fettsäuren (SCFA) wie Butyrat, die als Energielieferanten für die hoch stoffwechselaktiven Darmepithelzellen fungieren und somit essenziell für eine intakte Regeneration der Darmschleimhaut sind [3]. SCFA können außerdem die Regeneration zahlreicher Körperorgane und auch des Knochengewebes fördern, indem sie auf epigenetischer Ebene über die Modulation des zentralen Transkriptionsfaktors nuclear factor-kappa B (NF-κB) Entzündungsprozesse verringern und gleichzeitig regenerativ die Expression von weiteren Transkriptionsfaktoren wie Runx fördern [3, 4]. Diese Interaktion zwischen Darmmikrobiom-Metaboliten und Geweben sowie zahlreichen Organen führt zu verschiedenen Achsen wie der Darm-Knochen-Achse [4] oder der bisher am meisten erforschten Darm-Gehirn-Achse [5]  (Abbildung 1). Dysbiotische Verhältnisse können daher über veränderte Darmmikrobiom-Metaboliten, einschließlich der Abnahme von SCFA und der Zunahme von pro-inflammatorischen Metaboliten wie Trimethylamin-N-oxid (TMAO) und Lipopolysaccharide (LPS), auf Gewebe und Organe auf epigenetischer Ebene wesentlich zur Entstehung sowie Aufrechterhaltung chronisch-entzündlicher Prozesse beitragen, was sich in einer Vielzahl von Erkrankungen [6], einschließlich Osteoporose [4], widerspiegelt.

Klinisch wurde eine Korrelation zwischen der Zusammensetzung des humanen Darmmikrobioms und Biomarkern im Blut gefunden, die im Zusammenhang mit verschiedenen Lebensstilfaktoren stand, wobei spezifische Muster entweder eine physiologische oder pathologische Zusammensetzung des Darmmikrobioms (Dysbiose) förderten [7]. Studienergebnisse zeigten, dass eine westliche Ernährungsweise [8] einschließlich dem Konsum von hochverarbeiteten Lebensmitteln [9] und künstlichen Süßstoffen [10], entgegen einer polyphenolreichen mediterranen Ernährungsweise, zu einer Verarmung des Mikrobioms und Dysbiose führen [11]. Zudem wurde ein Mangel an Vitamin D [12] sowie reproduktiven Hormonen einschließlich Östrogenmangel [13] mit der Entwicklung einer Dysbiose in Verbindung gebracht. Interessanterweise können auch eine Vielzahl von Medikamenten wie Antibiotika [14], Analgetika wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) [15] und Opioide [16], Protonenpumpenhemmer [17], Antidepressiva [18] und Laxanzien [19] bei regelmäßiger Einnahme ein solches Ungleichgewicht induzieren.

Klinische Evidenzen belegen, dass eine Probiotika-Einnahmen mit bestimmten Laktobacillen [20] und Bifidobakterien [21] die Knochendichte bei postmenopausalen Frauen positiv beeinflussten. Diese Ergebnisse konnten außerdem ein erhöhtes Vitamin D3 Level sowie eine gesteigerte Osteoblasten-Aktivität nachweisen [21]. Ebenso korrelierte eine einjährige Einnahme von Lactobacillus reuteri mit reduzierten Entzündungsparametern [22]. Insgesamt bestätigte sich somit eine gezielte Modulation der Darm-Knochen-Achse als therapeutischer Ansatz bei Osteoporose.

Das zunehmende Verständnis der natürlichen Förderung dieser Bakterien-Arten ist darüber hinaus von essentieller Bedeutung, da bisher keine Daten über mögliche Langzeitfolgen des Konsums industriell hergestellter Probiotika in Kapselform über einen Zeitraum von mehreren Jahrzehnten vorliegen [23] und eine nachhaltige Modulation durch alltägliche Lebensstilgewohnheiten daher naheliegend ist. Es erscheint unerlässlich, die beeinflussbaren Faktoren für die Förderung und Aufrechterhaltung eines physiologischen Darmmikrobioms zu kennen und sowohl für die Prophylaxe als auch für die Co-Therapie der Osteoporose aktiv zu nutzen. Ein Kernpunkt stellt hierbei die tägliche Ernährung dar, wobei Forschungsergebnisse bestätigen, dass sowohl der Zeitraum der Nahrungsaufnahme [24] als auch die Zusammensetzung selbst einen entscheidenden Einflussfaktor darstellen [25]. Insbesondere eine polyphenolreiche Ernährung erscheint in diesem Zusammenhang relevant, da natürliche Polyphenole von bestimmten Darmbakterien metabolisiert werden und präbiotische Effekte [26] zeigen, die auf epigenetischer Ebene nachgewiesen werden konnten [27, 28].

Resveratrol

Das natürlich vorkommende Polyphenol Resveratrol ist aufgrund seiner multifunktionalen Wirkungsweise, die maßgeblich auf der epigenetischen Modulation von NF-κB beruht, insbesondere im Forschungsbereich der Anti-Aging-Medizin international wissenschaftlich anerkannt [29, 30]. Als Limitation für die klinische Anwendung wird häufig die geringe Bioverfügbarkeit von weniger als 1% des Moleküls angeführt [31]. In klinischen Studien konnte jedoch nachgewiesen werden, dass sowohl die Supplementierung mit Resveratrol als auch der Verzehr von natürlichen Lebensmitteln, die bekanntermaßen Resveratrol enthalten, mit einer signifikanten Modulation des Darmmikrobioms korreliert, die mit reduzierten Entzündungsparametern [32] und verbesserten kardiovaskulären Parametern  [33] assoziiert ist. In diesem Zusammenhang wurde eine Zunahme von SCFA-produzierenden Bakterien beobachtet [33]. Interessanterweise kommen in natürlichen Lebensmitteln wie rotem Traubensaft, rotem Wein und Kakaopulver Vorstufen von Resveratrol wie Piceid zwei- bis dreimal häufiger vor als Resveratrol [34, 35]. Entscheidend für ihre Wirkung scheint ihre Metabolisierung durch Darmbakterien zu sein, da für Piceid, im Gegensatz zu Resveratrol, keine messbaren anti-inflammatorischen Effekte nachgewiesen werden konnten [35], was die Bedeutung und den Synergismus einer intakten Darm-Polyphenol-Achse unterstützt. Ergebnisse haben zudem gezeigt, dass die Metabolisierung von Resveratrol durch bestimmte Darmbakterien zu zahlreichen Resveratrol-Metaboliten wie Lunularin oder Dihydroresveratrol führt, die wesentlich zur Wirkung von Resveratrol beitragen [36]. Interessanterweise scheint es beim Menschen unterschiedliche Metabolisierungstypen zu geben, sodass einige die Fähigkeit besitzen, Resveratrol in Lunularin umzuwandeln, während dies bei anderen nicht der Fall ist [37]. Hinweise auf eine modulierende Wirkung von Resveratrol-Metaboliten auf das Knochengewebe konnten präklinisch bisher für Piceatannol gezeigt werden, welches über die Stimulation von knochenmorphogenetischem Protein (BMP2) mit einer gesteigerten Osteogenese in Verbindung gebracht wurde [38].

Die Tatsache, dass sowohl Resveratrol als auch seine Metaboliten epigenetisch regenerativ wirken, unterstützt im Darm eine intakte Aufnahme von Makro- und Mikronährstoffen sowie eine Stärkung der Darmbarriere über die Stimulation der Expression von Tight-Junction-Proteinen [33, 39]. Insbesondere für Patienten mit sekundärer Osteoporose als Folge von entzündlichen Darmerkrankungen und damit verbundenen Nahrungsmittelunverträglichkeiten ergibt sich hieraus ein erheblicher therapeutischer Zusatznutzen [40]. Aber auch bei Patienten mit primärer Osteoporose kann dies im Rahmen einer Basistherapie mit Vitamin D- und Kalzium-Supplementierung von Vorteil sein [41, 42]. Gleichzeitig reguliert Resveratrol nachgewiesenermaßen pro-inflammatorische Mediatoren einschließlich Tumornekrosefaktoren und Interleukinen über die Modulation des NF-κB-Weges [43, 44]. Zudem ist anerkannt, dass Resveratrol über die Sirtuin1/Runx2-Achse epigenetisch die osteogene Differenzierung mesenchymaler Stammzellen stimuliert [45]. Erfreulicherweise bestätigen Langzeitstudien eine gute Verträglichkeit des Naturstoffes Resveratrol [46].

Fazit

Die intestinale Dysbiose kann ein möglicher Frühindikator für eine beginnende Osteoporose sein. Zur Modulation und Aufrechterhaltung eines physiologischen Darmmikrobioms ist bei Osteoporosepatienten eine polyphenolreiche Ernährung inklusive Resveratrol im Rahmen eines integrativen Gesamttherapiekonzeptes unter Einbeziehung der Anpassung von weiteren Lebensstilfaktoren wie regelmäßiger Bewegung, Regeneration und Stressreduktion anzustreben.

Abkürzungen

BMP2           – Bone morphogenic protein

ECM             – extrazelluläre Knochenmatrix

LPS              – Lipopolysaccharide

NF-κB           – nuclear factor-kappa B

NSAR           – nichtsteroidale Antirheumatika

RANKL         – receptor activator of NF-κB ligand

Runx           – Runt-related transcription factor

SCFA           – kurzkettige Fettsäuren

TMAO          – Trimethylamin-N-oxid

Zum Vertiefen:

Microbiota and Resveratrol: How Are They Linked to Osteoporosis?

Christine Meyer, Aranka Brockmueller, Vicenç Ruiz de Porras, Mehdi Shakibaei

Referenzen

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Autoren

Univ.-Prof. Dr. Mehdi Shakibaei

Lehrstuhl Anatomie I der LMU München, ist einer der weltweit führenden Experten auf dem Gebiet der Grundlagenforschung zur Entzündungsmodulation des muskuloskelettalen Systems mittels Phytopharmaka.

Aranka Brockmüller

ist Ärztin und Doktorandin in der Arbeitsgruppe von Prof. Mehdi Shakibaei am Lehrstuhl Anatomie I der LMU München und forscht auf dem Gebiet der Entzündungsmodulation durch Phytopharmaka.