Neue Perspektiven für Prävention und Therapie in der Sportmedizin: In der Sportmedizin spielt die Regulation des Knochenstoffwechsels eine zentrale Rolle, sei es zur Prävention von Stressfrakturen, bei der Therapie verzögerter Frakturheilung oder zur Behandlung degenerativer Erkrankungen wie der Osteoporose. Während bisherige Therapien vorrangig die Hemmung der Knochenresorption fokussieren, rückt zunehmend die gezielte Aktivierung knochenanaboler Signalwege in den Vordergrund.
Besonders vielversprechend ist in diesem Zusammenhang der Adhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptor GPR133 (auch bekannt als ADGRD1), der als mechanosensitiver Regulator der Osteoblastenfunktion identifiziert wurde.
Mechanosensitiver Regulator mit therapeutischem Potenzial
GPR133 wurde ursprünglich über genomweite Assoziationsstudien (GWAS) mit Parametern wie Körpergröße und Knochenmineraldichte in Verbindung gebracht. Neuere tierexperimentelle Studien konnten zeigen, dass sowohl der vollständige Verlust des Rezeptors als auch dessen gezielte Deletion in Osteoblasten zu einer signifikanten Reduktion der kortikalen Knochendicke, trabekulären Strukturveränderungen und einer verminderten mechanischen Belastbarkeit führen. Parallel wurde eine reduzierte Osteoblastenaktivität sowie eine sekundäre Zunahme osteoklastärer Aktivität beobachtet, ein Muster, das auch bei Osteopenie durch verminderte mechanische Beanspruchung und postmenopausaler Osteoporose vorkommt. Besonders relevant für die Sportmedizin ist die mechanosensitive Natur von GPR133. Der Rezeptor reagiert auf biomechanische Reize wie Zug- und Druckkräfte durch Interaktion mit dem Transmembranprotein PTK7. Diese Aktivierung führt über einen Gs-gekoppelten Signalweg zur Erhöhung von cAMP und in der Folge zur Aktivierung der β-Catenin-Signalkaskade, die die Osteoblastenproliferation und -differenzierung stimuliert. Damit bietet GPR133 eine molekulare Erklärung dafür, wie physikalische Belastung, etwa durch Sport, Muskelzug oder Vibrationstraining, direkt auf knochenbildende Zellen wirkt.
Neuartiger Agonist mit dualem Effekt
Ein zentraler Fortschritt in der Erforschung von GPR133 ist die Entwicklung des synthetischen Agonisten AP503, der spezifisch diesen Rezeptor aktiviert. In Zellkultur führte AP503 zu einer signifikanten Steigerung osteoblastärer Aktivität und zur Hochregulation knochenanaboler Gene. In einem postmenopausalen Osteoporosemodell (ovariektomierte Mäuse) zeigte sich im Tier eine deutliche Verbesserung der trabekulären und kortikalen Knochenstruktur, der mechanischen Stabilität sowie der Knochendichte. AP503 wirkt dual; fördernd auf die Osteoblastenfunktion und hemmend auf die Osteoklastogenese. Insgesamt eröffnet AP503 neue therapeutische Möglichkeiten, insbesondere für Patienten mit eingeschränkter Mobilität, Immobilisation oder erhöhtem Frakturrisiko.
Mechanotransduktion und synergistische Therapiekonzepte
Ein Belastungsmodell, das für seine osteogenen Effekte bekannt ist, diente zur Untersuchung der Synergie zwischen mechanischer Stimulation und AP503-Gabe. Die Ergebnisse waren eindrucksvoll. Während sowohl körperliche Aktivität als auch AP503 jeweils für sich eine knochenanabole Wirkung entfalteten, zeigte die Kombination beider Reize eine signifikant verstärkte Wirkung. Es kam zu einer synergistischen Erhöhung der Knochenbildungsrate, der Osteoblasten- und Osteozytenzahlen sowie einer verbesserten biomechanischen Stabilität. Diese Beobachtungen deuten auf eine gezielte Verstärkung mechanisch initiierter Signalwege durch den Agonisten hin.
Relevanz für Sportmedizin und Osteoporosetherapie
Die gezielte pharmakologische Modulation mechanosensitiver Rezeptoren wie GPR133 eröffnet ein neues Paradigma in der Osteoporosetherapie. Statt allein auf antiresorptive Maßnahmen zu setzen, wird die Möglichkeit geschaffen, die natürliche Anpassungsreaktion des Skeletts auf mechanische Reize zu verstärken. Dies könnte zum einen präventiv bei immobilisierten Patienten oder als Begleitbehandlung bei Leistungssportlern mit hoher Knochenbelastung genutzt werden. Andererseits könnte es Einsatz bei der Therapie von Belastungsfrakturen und verzögerter Frakturheilung finden. Dabei kann es als Alternative oder Ergänzung zu klassischen Osteoporosemedikamenten verwendet werden. Die bisherigen präklinischen Daten belegen eindrücklich die Rolle von GPR133 als mechanosensitiver Regulator osteoanaboler Prozesse. Dennoch besteht weiterer Forschungsbedarf hinsichtlich der Expression, Funktion und pharmakologischen Modulierbarkeit dieses Rezeptors im humanen Knochengewebe. Klinische Studien zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit des selektiven Agonisten AP503 stehen derzeit noch aus. Besonders die Kombination aus physikalischer Belastung und pharmakologischer Stimulation durch AP503 zeigt in präklinischen Modellen eine synergistische Verstärkung knochenanaboler Effekte. Diese Strategie könnte langfristig zu einer differenzierten, belastungsadaptiven Osteoanabolika-Therapie führen, mit hoher Relevanz für sportmedizinische, geriatrische und rehabilitationsmedizinische Anwendungen.
Originalpublikation in Signal Transduction and Targeted Therapy: The mechanosensitive adhesion G protein-coupled receptor 133 (GPR133/ADGRD1) enhances bone formation. Doi: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02291-y
Autoren
absolvierte ein Studium der Biologie (Bachelor) und Molecular Life Sciences (Master). Seit 2020 ist sie Gruppenleiterin am Rudolf Schönheimer Institut für Biochemie der Universität Leipzig. Forschung: Physiologische Funktion und molekulare Pathophysiologie von adhesion G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (aGPCRs) in der Entstehung und Progression komplexer Erkrankungen wie Osteoporose, Adipositas sowie immunvermittelter Erkrankungen und Immunreaktionen.
(Stand 2025)
absolvierte ein Studium der Humanmedizin und parallele Studien im Rahmen des MD/PhD Programms, Universität Leipzig. Sie ist seit 2020 Professorin für Signaltransduktion am Rudolf-Schönheimer-Institut für Biochemie der Universität Leipzig. Forschung zu orphanen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, um deren Signaltransduktion, Struktur und Aktivierungsmechanismen sowie (patho)physiologischen Funktionen in einem weiten Spektrum zu ergründen.
(Stand 2025)
