Hyaluronan derivative HYMOVIS®

Hyaluronan derivative HYMOVIS^® increases cartilage volume and type ii collagen turnover in osteoarhritic knee: data from MOKHA study

Henrotin et al. BMC Musculoskeletal Disorders (2019) 20:293. doi: 10.1186/s12891-019-2667-0

Inwieweit wir die Wirkung von intra-artikulär injizierten Knorpelaufbaupräparaten wie Hyaluron oder Eigenblut wissenschaftlich beweisen können wird immer wieder kontrovers diskutiert. Während eine kurzfristige klinische Wirkung kaum angezweifelt wird und in vielen Studien beschrieben wird, gibt es noch deutliche Zweifel bezüglich eines nachhaltigeren Effektes, insbesondere auf die Knorpelstruktur. 

Allerdings gibt es hier auch zu wenig prospektive klinische Studien, die versuchen, Licht ins Dunkel zu bringen und untersuchen, was im Gelenk vor sich geht. Die zwischen 2015 und 2017 in Belgien und Frankreich durchgeführte Studie versucht, nach der intra­artikulären Gabe von HYMOVIS® mit einem multi-modalen Ansatz diese Gelenkprozesse zu untersuchen (MOKHA „Multicenter Osteoarthritis Knee Hyaluronic Acid“ Studie).

Methode

• Bei 46 Patienten (Alter 61.4 Jahre, 67.5 % Frauen, 32.6 % Männer; BMI 30.6 kg/m²) werden in einem 6-mona­tigem Intervall je zwei HYMOVIS®  Injektionen des Kniegelenkes durchgeführt (also insgesamt vier Injektionen).
• Indikation: Symptomatische Arthrose des Kniegelenkes nach radiologischem Kellgren & Lawrence Score Grad II (63 %) und Grad III (37 %).
• Folgende Biomarker des Knorpelstoffwechsels (Serum (s) und Urin (u)) wurden untersucht: sColl2–1, sColl2–1NO2, uCTXII (primäre Endpunkte der Studie) und sCS-846, sCOMP, sPIIANP, sMMP-3, sMPO, sIL-6.
• Folgende MRT-Parameter wurden untersucht: Morphologisches MRT (semiquantitativer WORMS („Whole-Organ MRI Score“) mit seinen 14 Subkategorien (u. a. Knorpel, Knochenmark-Ödem, Knochen, Zysten, Osteophyten, Meniskus, Bänder, Erguss, freie Gelenkkörper); Knorpelvolumen (mm3) und Dicke (mm); und biochemisches, quantitatives T2 Mapping (tiefe, mittlere und oberflächliche Knorpelschicht). Auswertung in verschiedenen Subregionen: (Patella/Trochlea; Femur/Tibia, jeweils medial und lateral).
• Folgende klinische Parameter wurden erfasst: KOOS („Knee Injury and Os­teo­arthritis Outcome Score“, Schmerz mittels VAS („Visual Analogue Scale“), Therapieerfolg (OARSI OMERACT Kriterien), Patienten-Zufriedenheit, parallele Behandlungen, Drop Out, Nebenwirkungen.
• Die Messzeitpunkte werden in Abb. 1 angegeben.

Ergebnisse

Das gesamte Studienprotokoll mit einer Dauer von einem Jahr und verschiedenen Blut- und Urinproben, klinischen Untersuchungen und MRTs (siehe Abb. 1) komplett abzuschließen erwies sich als schwierig. Bei insgesamt 18 Patienten zeigten sich Probleme bezüglich der Einhaltung der Ausschlusskriterien, des Behandlungsregimes oder der Einhaltung der Untersuchungstermine. So erhielten z. B. nur 28 Patienten die kompletten vier HYMOVIS® Injektionen. Bezüglich der Serumbiomarker des Knorpelstoffwechsels zeigte insbesondere Coll2-1 eine signifikante Veränderung zwischen der Baselinemessung an Tag 0 und den Messungen an Tag 90, Tag 180, Tag 210 und Tag 360. Ebenso zeigte sPIIANP signifikante Veränderungen ab Tag 90. Alle anderen Biomarker zeigten keine klaren Veränderungen. Die morphologischen MRT Messungen zeigten im WORMS eine signifikante Verbesserung des Knorpelstatus zwischen der Baselinemessung und der Untersuchung nach einem Jahr (Tag 360). Ebenso zeigte sich eine signifikante Reduktion des Gelenkergusses vor allem nach sechs Monaten (D180). Die biochemischen MRT T2-Messungen zeigten zwischen der Baselinemessung und der Messungen an Tag 180, als auch an Tag 360 eine signifikante Veränderung des femoralen Knorpels, vor allem im Bereich der lateralen Femurkondyle. Das Knorpelvolumen erhöhte sich nur im Bereich der lateralen Femurkondyle signifikant. Die klinischen Parameter zeigten zu jedem Zeitpunkt (im Vergleich zur Baselineuntersuchung) eine signifikante Verbesserung. Es zeigen sich bei einigen Patienten kleinere Nebenwirkungen (lokale Schmerzen und Schwellung), keine relevanten Nebenwirkungen. 

Schlussfolgerung

Im longitudinalen Verlauf nach der ­intra-­artikulären Injektion von HYMOVIS® zeigen mit Coll2-1 (anerkannter Biomarker zur therapeutischen Wirksamkeit von Hyaluronsäure) und sPIIANP (Kollagen Synthese) zumindest zwei Biomarker des Knorpelstoffwechsels eine signifikante Veränderung als Hinweis einer positiven Wirkung auf den Kollagen II Umsatz. Die morphologischen (WORMS) und biochemischen (T2 Mapping) MRT-Parameter zeigen v. a. in der lateralen Femurkondyle eine verbesserte Knorpelstruktur. Der klinische Outcome ist durchwegs gut. Limitierend handelt es sich allerdings um ein kleines Patientenkollektiv und eine Studie ohne Vergleichsgruppe. Die viel wichtigere Erkenntnis ist aber, dass eine multimodale Systematik aufgezeigt wird (Abb. 1), die imstande ist, den krankheits-spezifischen Therapieerfolg von intra-artikulär injizierten (und ggf. auch von oral applizierten) Knorpelaufbaupräparaten zu monitoren.  Die relativ große „Drop-Out“ Rate bei einer solch komplexen Untersuchung ist sicherlich nicht ungewöhnlich und vergrößert das nötige Patientenkollektiv für eine randomiserte und kontrollierte Studie. Dennoch müssen derartige Untersuchungen durchgeführt werden, um bessere Evidenz für diese klinisch sehr erfolgreichen Therapieoptionen zu generieren.

Autoren

Prof. Dr. med. Götz Welsch

ist Facharzt für Orthopädie und Unfallchirurgie und ärztlicher Leiter des UKE Athleticum am Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf. Er hat seit 2021 eine Professur für Orthopädische Sportmedizin am UKE. Außerdem ist er leitender
Mannschaftsarzt der HSV Fußball AG. Sein klinischer Fokus liegt im Bereich der regenerativen Knorpeltherapie, der Behandlung von Sportverletzungen und Überlastungsschäden. Prof. Welsch ist wiss. Beirat der sportärztezeitung.