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    Kardiologie

    Der Muskel – Verletzungen und Remodellierung

    Molekulare und integrative Prozesse nach Verletzungen
    Prof. Dr. Karsten KrügerBy Prof. Dr. Karsten Krüger20 Mins Read
    Abb. 1 Übersicht über die molekularen und integrativen Prozesse der Entzündung, Regeneration und des Remodelling nach Muskelverletzungen. Created with BioRender.com

    Die Skelettmuskulatur stellt das größte Gewebe im menschlichen Körper dar und spielt eine wichtige Rolle beim Energie- und Eiweißstoffwechsel sowie bei der Krafterzeugung zur Fortbewegung und Stabilität, Gewebeverletzungen können die Funktionen des Muskels auf verschiedenen Ebenen stören und in völlig unterschiedlichen Dimensionen einschränken.

    Gleichzeitig hat ein geschädigter Skelettmuskel eine enorme Kapazität, sich durch immunologische Prozesse in Verbindung mit Aktivitäten der Myogenese zu regenerieren. Diese physiologischen Abläufe sind aktiv gesteuert und verlaufen hochgradig kontrolliert, um einerseits eine effiziente Gewebereparatur zu gewährleisten, andererseits entzündungsbedingte Kollateralschäden zu vermeiden. Dazu ist es notwendig, zunächst eine effiziente Entzündungsreaktion zu induzieren und diese später wieder aufzulösen, um einen Remodellierung-Prozess einzuleiten [1]. Die vorliegende Arbeit soll die molekularen und integrativen Prozesse in der Folge von Muskelverletzungen darstellen und mögliche Einflussmöglichkeiten auf die Gewebewiederherstellung nach Verletzungen diskutieren.   

    Muskuloskelettale Verletzungen

    Muskuloskelettale Verletzungen stellen die häufigsten Verletzungen im Freizeit- und Leistungssport dar. Während beim American Football der prozentuale Anteil solcher Verletzungen bei bis zu 70 % angegeben wird, liegen diese beim Fußball der englischen Premier League bei ca. 60 % [2, 3]. Begründet ist dies vor allem darin, dass der Muskel als kontraktiles Gewebe im Sport hochgradig mechanisch und metabolisch belastet wird und dadurch eine hohe Empfänglichkeit für mechanisch-traumatische Einwirkungen zeigt. Die kontraktilen Proteine des Muskels, das intramuskuläre Bindegewebe und die Sehnen arbeiten integriert und jedes dieser Systeme spielt eine essentielle Rolle in der Übertragung der im Muskel produzierten Kraft auf das Skelettsystem. Daher sind den Muskel umgebende, passive Strukturen bei Verletzungen häufig mitbetroffen [4]. Die häufigsten Ursachen für Verletzungen des Muskel-Sehnenapparats sind mechanisch-induzierte Traumata. Besonders Einwirkungen, die die individuelle Belastbarkeit übersteigen, können die Gewebeintegrität stören. Im Muskel kommt es dann zu einer Destruktion der Plasmamembran und der Basallamina der Muskelfasern. Dies führt zu einem Einstrom extrazellulären Kalziums, welches zu einer Degradation von Muskelproteinen und zur Nekrose von Muskelzellen führen kann [5]. 

    Biologie mechanischer Gewebebelastungen

    Studien mit Gewebeäquivalenten haben das Verständnis der Mechanobiologie vieler Gewebetypen in den letzten Jahrzehnten erheblich erweitert. In diesen kontrollierbaren Modellsystemen können die Eigenschaften und mechanobiologischen Reaktionen der Zellen in einer chemisch-kontrollierten dreidimensionalen Matrixumgebung untersucht werden. Hier konnte gezeigt werden, dass die Höhe der homö­ostatischen Spannung sowohl mit der Kollagenkonzentration als auch mit der Zelldichte zunimmt. Im Falle einer mechani­schen Störung arbeiten die Gewebe darauf hin, den vorherigen Zustand innerhalb eines bestimmten Toleranzbereichs wieder einzunehmen [6]. Einfluss darauf haben wiederum die Zusammensetzung des Gewebes, das Vorhandensein von Wachstumsfaktoren und Ionen, die verschiedene Arten von Zellaktivitäten, einschließlich der Matrixvernetzung, steuern [7]. Jede Form von Belastung verformt das Gewebe. Besonders das Bindegewebe wird auseinandergezogen oder komprimiert, je nach Art, Frequenz und Intensität der Belastung. Die Sehne hat eine geringe Elastizität, sodass Muskelverletzungen besonders häufig an der myotendinösen Verbindung vorkommen. In dieser Übergangszone von Muskel- und Sehnengewebe ist der Kollagenanteil besonders hoch. Einfluss auf die Stabilität bzw. Resilienz gegen Schäden kann neben der mechanischen Belastbarkeit auch die lokale Stoffwechselsituation nehmen [8].

    Belastungs-induzierter Gewebeschaden

    Weichteilverletzungen entstehen durch direkte oder indirekte Traumata an Muskeln, Sehnen, Bändern oder der Gelenkkapsel. Ein direktes Trauma passiert dann, wenn es zu einer unmittelbaren Einwirkung oder einer plötzlichen Überlastung kommt (z. B. ein 100-Meter-Läufer, der aus den Startblöcken springt). In dem Fall kann es zu Rissen oder Zerrungen im Muskelgewebe kommen. Beim indirekten Trauma kommt es zu sich wiederholenden, oftmals submaximalen Belastungen, die ab einem bestimmten Grad zur Gewebedegeneration führen, begleitet von Mikrotraumata und einer inflammatorischen Reaktion (z. B. Achillessehnenentzündung bei einem Ausdauersportler oder Läufer) [9]. 

    Kinetik molekularer und zellulärer Prozesse bei Gewebeverletzungen 

    Entzündliche Prozesse und deren Korrelate wurden lange Zeit als unerwünschte Prozesse nach Verletzungen angesehen. Bei einer akuten Gewebeverletzung ist die Entzündung jedoch die adäquate Reaktion des Immunsystems, die zunächst durch eine pro-inflammatorische Phase eingeleitet und anschließend mit einer eher anti-inflammatorischen Gegenregulation kompensiert wird. Zeitlich trennen lassen sich beide Phasen nur modellhaft, da jede pro-entzündliche Reaktion auch von anti-entzündlichen Mechanismen begleitet wird beziehungsweise diese triggert [9]. Wie bei einer Immunantwort auf ein bakterielles oder virales Pathogen löst also auch eine sterile Gewebeverletzung eine pro-inflammatorische Reaktion aus, welche die Rekrutierung von Leukozyten in den Bereich der Läsion einschließt. Modellhaft lassen sich diese und die Folgeprozesse in drei Phasen einteilen: 

    • eine pro-entzündliche Reaktion,
    • eine Regenerationsphase oder anti-inflammatorische Transitionsphase und 
    • eine Remodellierungsphase [10]. 

    Phase 1: Pro-entzündliche Reaktion

    Diese erste Phase kann einen Zeitraum ab den ersten Minuten und Stunden bis zu einigen Tagen umfassen. Zunächst treten klassische Entzündungssymptome wie Schmerzen, Schwellungen, Rötungen und eine erhöhte (lokale) Temperatur auf [11]. Es kommt zu einer Akkumulation von Exsudat und zu einer Ödembildung [12]. Die resultierenden hohen Konzentrationen von zytoplasmatischem Kalzium führen einerseits zur Aktivierung von Proteasen und Hydrolasen, die zur Nekrose beitragen, andererseits aber zur Aktivierung von Enzymen, die die Produktion von mitogenen Substanzen für Muskel- und Immunzellen induzieren [13]. Das Komplementsystem als Teil des angeborenen Immunsystems dient als erster Sensor für die Gewebeverletzung und wird innerhalb von ­Sekunden nach der Verletzung aktiv. Diese Aktivierung ist eine wesentliche Voraussetzung für die Infiltration des verletzen Gewebes durch Leukozyten. Diese wird weiterhin durch eine Degranulation der Thrombozyten verstärkt, die weitere Faktoren zur Einleitung der Vasokonstriktion, sekundären Hämostase und Fibrinolysehemmung freisetzen. Gleichzeitig werden gewebeansässige Mastzellen aktiviert, welche dann degranulieren und eine Invasion von Neutrophilen und Monozyten induzieren [14]. Dazu setzen sie auch pro-inflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interleukin (IL)-1 und Histamin frei, wodurch weitere Mastzellen aus dem angrenzenden Gewebe in den Bereich der Verletzung chemotaktisch aktiviert einwandern. Wenn zudem intrazelluläre Kom­ponenten im extrazellulären Raum verteilt werden, wirken diese ebenfalls als Signale für eine Entzündungsreaktion. Ein Beispiel hierfür sind schadensassoziierte Moleküle (damage-associated molecular patterns / DAMPs), die von den beschädigten oder nekrotischen Muskelfasern freigesetzt werden [15]. Die Sekretion der Chemoattraktoren CXC-Chemokin-Ligand 1 (CXCL1) und CC-Chemokin-Ligand 2 (CCL2) sowie dem High-Mobility-Group-Box-1-Protein (HMGB1) durch muskelresidente Makrophagen stellen einen weiteren Trigger für die Aktivierung und Infiltration von Immunzellen nach Verletzungen dar [16].  

    Neutrophile Granulozyten als wichtige Akteure der inflammatorischen Phase

    Ähnlich wie Mastzellen, werden die bereits in der Muskulatur vorhandenen Granulozyten unmittelbar nach der Verletzung aktiviert und produzieren pro-inflammatorische Zytokine, darunter TNF-α, Interferone (IFN)-γ und IL-1β. Weitere Granulozyten werden so aus den Gefäßen rekrutiert. Dieser Prozess ermöglicht eine schnelle Infiltration durch eine große Zahl von Neutrophilen in den ersten Stunden. Die Zellen setzen im Gewebe zahlreiche Enzyme und reaktive Sauerstoffspezies durch den oxidativen Burst frei, welche die Beseitigung der Zelltrümmer und nekro­tischen Zellen durch Autophagieprozesse begünstigen. Die freigesetzten Zytokine, wie IL-1 und IL-8, induzieren in der Folge die Makrophageninfiltration in der Läsion [17]. Die Aktivitäten der neutrophilen Granulozyten unterliegen zahlreichen Kontrollmechanismen, da überschießende Immunzellaktivitäten zu Kollateralschäden führen können. So laufen mit ihrer Aktivierung spontane Apoptoseprogramme an, die eine Beseitigung eben dieser Zellen nach Prozessabschluss induzieren [18]. 

    Besondere Rolle pro-inflammatorischer Zytokine

    Pro-entzündliche Zytokine, die lokal und systemisch im Kontext von Gewebeverletzungen freigesetzt werden, sind neben der Wirkung als Aktivatoren, Mediatoren und chemotaktische Botenstoffe noch für viele weitere physiologische Prozesse im Rahmen des Heilungsprozesses mitverantwortlich. So wird selbst potenten inflammatorischen Zytokinen, wie dem TNF-α, eine durchaus wichtige Rolle in der Muskelregeneration zugesprochen. Sowohl TNF-α -defiziente als auch TNF-α -Rezeptor-Knockout-Mäuse zeigen deutliche Defekte in der experimentell induzierten Muskelregeneration. Dies scheint darin begründet, dass TNF-α als eine Art chemotaktischer Botenstoff für Muskelstammzellen an der Läsion wirkt und gleichzeitig deren Proliferation anregt [19]. 

    M1-Makrophagen als potente Zytokinproduzenten

    Weitere im Gewebe ansässige Immunzellen, wie Makrophagen, werden ebenfalls durch pro-inflammatorische Zytokine sowie durch DAMPs aktiviert. Makrophagen sind selbst potente Produzenten von Zytokinen, wodurch die Konzentration von Leukozyten-Chemoattraktoren im Gewebe weiter ansteigt und zunehmend zirkulierende Zellen rekrutiert werden. Dazu gehören vor allem Monozyten, die sich im Gewebe zu Makrophagen differenzieren (siehe Abbildung). Die Rekrutierung von Monozyten verläuft über die einzelnen Schritte der Endothelzellaktivierung, der Zell-Zell-Interaktion und der Transmigration durch das Endothel in den extravaskulären Raum. Die ansteigende Entzündungsaktivität wird durch ein hypoxisches Milieu begünstigt und verstärkt. Makrophagen sind bereits 24 Stunden nach der Verletzung an der Läsion zu finden. Die Zahl der Makrophagen nimmt in den Folgetagen der Verletzung weiter deutlich zu, während die Zahl der Neutrophilen sukzessiv abnimmt [20]. Dabei nehmen Makrophagen einen sequentiellen Phänotyp ein, wobei man zunächst von klassisch-aktivierten oder M1-Makrophagen spricht. Diese haben die Aufgabe, die durch das Trauma entstandenen Zelltrümmer zu entfernen. M1-Makrophagen, die in die Läsion eindringen, sezernieren auch große Mengen von TNF-α, IL-6 und IL-1β. Da sich das entzündliche Milieu jedoch bei Gewebeverletzungen in der Regel schwächer ausbildet als bei bakteriellen oder viralen Infektionen, bleiben diese Zellen nicht lange erhalten und polarisieren zeitnah zum alternativen Phänotyp, den M2-Makrophagen [21]. Diese proliferieren und expandieren, sodass sie die gesamte Phase der Gewebeheilung begleiten. Dabei beeinflussen sie eine Vielzahl von Prozessen der umgebenden Zellen, wie z. B. die Vermehrung der myogenen Vorläuferzellen und der Fibroblasten. Auch die folgenden Phasen der Wiederherstellung des Gewebes werden von Makrophagenaktivitäten mitgestaltet. Entsprechend deuten vielen Studien darauf hin, dass die Prozesse der Entzündungsphase tiefgreifende Auswirkungen auf alle Folgeprozesse der Regeneration und des Remodellings haben.

    Abb. 1 Übersicht über die molekularen und integrativen Prozesse der Entzündung, Regeneration und des Remodelling nach Muskelverletzungen. Created with BioRender.com

    Phase 2: Regenerationsphase oder anti-inflammatorische Transitionsphase

    In der zweiten Phase der Gewebegeneration wird das pro-inflammatorische Milieu an der Muskelverletzung in Richtung einer eher anti-inflammatorischen Mikroumgebung reguliert. Dies zeigt sich u.a. durch veränderte Polarisation der Makrophagen in Richtung eines M2-Phänotyps. M2-Makrophagen produzieren vor allem entzündungshemmende Zytokine, wie IL-4, IL-10 und IL-13, und fördern so die Differenzierung von Muskelstammzellen zu Myotuben. Experimentell konnte gezeigt werden, dass das Fehlen von M2-Makrophagen eine Verzögerung des Muskelwachstums, der Muskeldifferenzierung und damit der Geweberegeneration induziert, ebenso wie eine Hemmung der Umpolarisation von weiteren M1 zu M2 [22]. Entsprechend scheinen invadierende Makrophagen sowie deren spezifische Polarisationsmuster ein zentraler und unverzichtbarer Bestandteil der Muskelregeneration nach Gewebeschädigung zu sein [23]. 

    Verzögerte Infiltration von T-Zellen in der Entzündung

    Bereits in der späten Entzündungsphase erscheinen T-Lymphozyten an der Läsion. Bisher ist über ihre Rolle in der eigentlichen Entzündung wenig bekannt. Sicher ist allerdings, dass T-Lymphozyten auch für die Reparatur von geschädigtem Muskelgewebe von wesentlicher Bedeutung sind und die Infiltration von CD4+ und CD8+ T-Zellen etwa 3 – 5 Tage nach der Verletzung ihren Höhepunkt erreicht [24, 25]. T-Zellen sind vor allem immunologische Akteure der Regeneration, indem sie die Aktivität und Vitalität der myogenen Vorläufer regulieren. So wurde gezeigt, dass mit T-Zellen konditionierte Kulturmedien die Migration und Proliferation von Muskelstammzellen stimulieren [26]. Während die Anzahl der regulatorischen T-Zellen (Tregs) in der Phase 1 gering ist, steigt ihre Anzahl in dieser Phase sukzessive an. Tregs produzieren eine Reihe immunregulierender und anti-entzündlicher Zytokine, die auch die Polarisation von M1- zu M2- Makrophagen beeinflussen. Indirekt wird so auch die Differenzierung der Myoblasten gefördert. Die Bedeutung der Tregs zeigt sich experimentell vor allem darin, dass eine Depletion der Zellen in Mäusen zu deutlichen Defekten bei der Muskelregeneration führt [27]. Eine spezielle Subpopulation der Tregs exprimiert im verletzten Muskel Amphiregulin. Amphiregulin ist ein Wachstumsfaktor, der an den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bindet. Amphiregulin ist so in der Lage, die Proliferation und Differenzierung von Myoblasten zu fördern [28]. Die Zahl der Muskel-Tregs nimmt bei gealterten Mäusen ab, was eine Ursache der schlechteren Heilung von Muskelverletzungen bei älteren Menschen sein kann. Umgekehrt konnte an den gealterten Mäusen ebenfalls gezeigt werden, dass die Applikation von IL-33 zu einer verstärkten Tregs-Akkumulation führt und damit die Muskelregeneration wiederum positiv beeinflusst wurde [29].  

    Bedeutung von Wachstumsfaktoren

    Weitere Kennzeichen der Regenerationsphase sind die reduzierte Extravasation von Zellen aus dem Blut, eine verminderte Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine und Chemokine, die Apoptose von Leukozyten, vor allem von Neutrophilen, sowie eine effiziente Efferozytose durch Makrophagen. Entsprechend leitet diese Phase die Rückkehr zur Gewebehomöostase ein, wodurch auch eine übermäßige Schädigung des Gewebes durch die inflammatorischen Aktivitäten verhindert wird. Eine besondere Aufgabe kommt in dieser Phase verschiedenen Wachstumsfaktoren zu. So wird beispielweise der insulinähnliche Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) verstärkt freigesetzt, der einerseits die Geweberegeneration fördert, andererseits am Abklingen der Entzündung mitbeteiligt ist. Seine Expression ist außerdem auch ein steuernder Faktor zur Veränderung der Makrophagenpolarisation hin zum alternativen Phänotyp [30]. 

    Rolle von Muskelstammzellen

    An der Regeneration des verletzten Muskels sind vor allem Muskelstammzellen beteiligt. Diese als Satellitenzellen (SC) bekannten Zellen sind vorwiegend zwischen Basallamina und dem Sarkolemm lokalisiert und befinden sich gewöhnlich in einem ruhenden Zustand. Wachstumsreize, die z. B. durch einen Krafttrainingsreiz oder eine Verletzung ausgelöst werden, aktivieren SCs [31]. Es kommt zu einer Reihe von dynamischen Veränderungen in den Zellen, was sich durch eine Änderung des Proteinexpressionsprofils zeigt. Die Zellen beginnen zu proliferieren und zu expandieren. Die Proliferation erfüllt dabei zwei Aufgaben: die Regeneration des Muskelgewebes im Bereich der Verletzungen und die Wiederauffüllung des Stammzellenpools. Werden einzelne Prozesse dieses Regenerations- und Erneuerungsprozesses im Bereich der SCs experimentell gestört, ist die Muskelhomöostase signifikant beeinträchtigt, was zum Versagen des Regenerationsprozesses und zur Erschöpfung des Stammzellenpools führt [32].

    Übergang zur Remodellierung

    Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass die Auflösung der Entzündung kein passiver Vorgang, sondern ein aktiv gesteuerter Prozess ist. Dabei sind die Aktivitäten von Immun- und Gewebezellen hochgradig kontrolliert und miteinander verbunden. Besondere Bedeutung haben Prozesse wie Apoptose und Efferozytose, welche die vollständige oder zumindest teilweise Wiederherstellung der Gewebehomöostase, -integrität und -funktion ermöglichen [33].

    Phase 3: Remodellierungsphase

    In dieser Phase reduzieren sich die Immunaktivitäten und es stehen Prozesse im Vordergrund, welche die Struktur, Versorgung und Funktion des Gewebes wiederherstellen. Dabei wirken vor allem Makrophagen und T-Zellen aktiv an der Steuerung dieser Prozesse mit. Wichtig scheint dabei zu sein, dass die vorgelagerten Phasen nicht nur eine große Auswirkung auf den Remodelling-Prozess haben, sondern sogar seine Voraussetzung sind.  

    Revaskularisation und Wiederherstellung der Innervation

    Viele Vorgänge, die besonders die Remodellierungsphase prägen, haben bereits in der 2. Phase begonnen. So schreitet die Wiederherstellung der Blutversorgung des verletzten Muskelbereichs voran. Die Sekretion angiogener Faktoren an der Verletzungsstelle, wie des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), sorgen für eine rasche Initiierung der Angiogenese, die eine langanhaltende Gewebehypoxie und ausufernde Fibrose im Bereich der Verletzung verhindert. Auch an der Revaskularisation sind Immunzellen, wie M2-Makrophagen, beteiligt [34]. Neben der Gefäßreparatur ist die Wiederherstellung der Innervation der verletzten Fasern ein bedeutsamer Prozess der Remodellierungsphase. Entsprechend wird schrittweise die neuromuskuläre Verbindung (neuromuscular Junctions, NMJ) regeneriert, die für die funktionelle Aktivität des wiederhergestellten Areals notwendig ist. Je nach Dimension der Läsion wird innerhalb von 2-3 Wochen nach einer Muskelschädigung das Vorhandensein neu gebildeter NMJs im regenerierenden Muskel beschrieben (siehe Abbildung) [35].

    Ausrichtung der Matrix

    Mit dem Remodelling des Gewebes wird auch die Extrazellularmatrix restrukturiert. Fibroblasten werden verstärkt aktiv und produzieren Kollagenstrukturen, die zunächst ungeordnet wirken. Gleichzeitig bilden sich Kapillarknospen, die den Bereich der Läsion mit Nährstoffen versorgen, sodass die Kollagenvernetzung beginnen kann. In der Folge nimmt die Relation von Fibroblasten zu Kollagen stetig weiter ab. Allmählich wird die extrazelluläre Matrix verdichtet, um die Belastbarkeit des Muskels und der vergesellschafteten Bindegewebe zu erhöhen. Zu diesem Zeitpunkt kommt es zur endgültigen Aggregation, Ausrichtung und Anordnung der Kollagenfasern. Je nach Stärke des Gewebeschadens wird das Muskelgewebe nicht immer vollständig wiederhergestellt, da faseriges Narbengewebe die Remodellierung beeinflussen kann. Prozesse der Wiederherstellung und der Fibrose konkurrieren miteinander. Der Transforming Growth Factor-Beta 1 (TGF-β1) ist ein ubiquitär vorkommendes Peptid, welches die Proliferation, Differenzierung und andere Prozesse in diversen Zelltypen steuert. Je nach Aktivität kann sowohl die Myogenese als auch die Fibrose aktiviert werden [36]. 

     

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    Literatur

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    Autoren

    studierte Biologie und Sportwissenschaft, Promotion (2009) und Habilitation (2015) zu den Zusammenhängen von Sport und Immunsystem und der Rolle von inflammatorischen Prozessen in der Adaptation an sportliches Training. Er ist leitet die Abteilung für Leistungsphysiologie und Sporttherapie und ist stellvertretender Direktor des Instituts für Sportwissenschaft, Justus-Liebig-Universität Gießen. Sein Forschungsschwerpunkt ist die angewandte Physiologie mit einem Fokus auf molekulare und integrative Mechanismen der Anpassung an körperliche Belastungen und Training. (Foto: Rolf K. Wegst)

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