Henrotin et al. BMC Musculoskeletal Disorders (2019) 20:293. doi: 10.1186/s12891-019-2667-0

Inwieweit wir die Wirkung von intra-artikulär injizierten Knorpelaufbaupräparaten wie Hyaluron oder Eigenblut wissenschaftlich beweisen können wird immer wieder kontrovers diskutiert. Während eine kurzfristige klinische Wirkung kaum angezweifelt wird und in vielen Studien beschrieben wird, gibt es noch deutliche Zweifel bezüglich eines nachhaltigeren Effektes, insbesondere auf die Knorpelstruktur. 

Allerdings gibt es hier auch zu wenig prospektive klinische Studien, die versuchen, Licht ins Dunkel zu bringen und untersuchen, was im Gelenk vor sich geht. Die zwischen 2015 und 2017 in Belgien und Frankreich durchgeführte Studie versucht, nach der intra­artikulären Gabe von HYMOVIS® mit einem multi-modalen Ansatz diese Gelenkprozesse zu untersuchen (MOKHA „Multicenter Osteoarthritis Knee Hyaluronic Acid“ Studie).

Methode

• Bei 46 Patienten (Alter 61.4 Jahre, 67.5 % Frauen, 32.6 % Männer; BMI 30.6 kg/m²) werden in einem 6-mona­tigem Intervall je zwei HYMOVIS®  Injektionen des Kniegelenkes durchgeführt (also insgesamt vier Injektionen).
• Indikation: Symptomatische Arthrose des Kniegelenkes nach radiologischem Kellgren & Lawrence Score Grad II (63 %) und Grad III (37 %).
• Folgende Biomarker des Knorpelstoffwechsels (Serum (s) und Urin (u)) wurden untersucht: sColl2–1, sColl2–1NO2, uCTXII (primäre Endpunkte der Studie) und sCS-846, sCOMP, sPIIANP, sMMP-3, sMPO, sIL-6.
• Folgende MRT-Parameter wurden untersucht: Morphologisches MRT (semiquantitativer WORMS („Whole-Organ MRI Score“) mit seinen 14 Subkategorien (u. a. Knorpel, Knochenmark-Ödem, Knochen, Zysten, Osteophyten, Meniskus, Bänder, Erguss, freie Gelenkkörper); Knorpelvolumen (mm3) und Dicke (mm); und biochemisches, quantitatives T2 Mapping (tiefe, mittlere und oberflächliche Knorpelschicht). Auswertung in verschiedenen Subregionen: (Patella/Trochlea; Femur/Tibia, jeweils medial und lateral).
• Folgende klinische Parameter wurden erfasst: KOOS („Knee Injury and Os­teo­arthritis Outcome Score“, Schmerz mittels VAS („Visual Analogue Scale“), Therapieerfolg (OARSI OMERACT Kriterien), Patienten-Zufriedenheit, parallele Behandlungen, Drop Out, Nebenwirkungen.
• Die Messzeitpunkte werden in Abb. 1 angegeben.

Ergebnisse

Das gesamte Studienprotokoll mit einer Dauer von einem Jahr und verschiedenen Blut- und Urinproben, klinischen Untersuchungen und MRTs (siehe Abb. 1) komplett abzuschließen erwies sich als schwierig. Bei insgesamt 18 Patienten zeigten sich Probleme bezüglich der Einhaltung der Ausschlusskriterien, des Behandlungsregimes oder der Einhaltung der Untersuchungstermine. So erhielten z. B. nur 28 Patienten die kompletten vier HYMOVIS® Injektionen. Bezüglich der Serumbiomarker des Knorpelstoffwechsels zeigte insbesondere Coll2-1 eine signifikante Veränderung zwischen der Baselinemessung an Tag 0 und den Messungen an Tag 90, Tag 180, Tag 210 und Tag 360. Ebenso zeigte sPIIANP signifikante Veränderungen ab Tag 90. Alle anderen Biomarker zeigten keine klaren Veränderungen. Die morphologischen MRT Messungen zeigten im WORMS eine signifikante Verbesserung des Knorpelstatus zwischen der Baselinemessung und der Untersuchung nach einem Jahr (Tag 360). Ebenso zeigte sich eine signifikante Reduktion des Gelenkergusses vor allem nach sechs Monaten (D180). Die biochemischen MRT T2-Messungen zeigten zwischen der Baselinemessung und der Messungen an Tag 180, als auch an Tag 360 eine signifikante Veränderung des femoralen Knorpels, vor allem im Bereich der lateralen Femurkondyle. Das Knorpelvolumen erhöhte sich nur im Bereich der lateralen Femurkondyle signifikant. Die klinischen Parameter zeigten zu jedem Zeitpunkt (im Vergleich zur Baselineuntersuchung) eine signifikante Verbesserung. Es zeigen sich bei einigen Patienten kleinere Nebenwirkungen (lokale Schmerzen und Schwellung), keine relevanten Nebenwirkungen. 

Schlussfolgerung

Im longitudinalen Verlauf nach der ­intra-­artikulären Injektion von HYMOVIS® zeigen mit Coll2-1 (anerkannter Biomarker zur therapeutischen Wirksamkeit von Hyaluronsäure) und sPIIANP (Kollagen Synthese) zumindest zwei Biomarker des Knorpelstoffwechsels eine signifikante Veränderung als Hinweis einer positiven Wirkung auf den Kollagen II Umsatz. Die morphologischen (WORMS) und biochemischen (T2 Mapping) MRT-Parameter zeigen v. a. in der lateralen Femurkondyle eine verbesserte Knorpelstruktur. Der klinische Outcome ist durchwegs gut. Limitierend handelt es sich allerdings um ein kleines Patientenkollektiv und eine Studie ohne Vergleichsgruppe. Die viel wichtigere Erkenntnis ist aber, dass eine multimodale Systematik aufgezeigt wird (Abb. 1), die imstande ist, den krankheits-spezifischen Therapieerfolg von intra-artikulär injizierten (und ggf. auch von oral applizierten) Knorpelaufbaupräparaten zu monitoren.  Die relativ große „Drop-Out“ Rate bei einer solch komplexen Untersuchung ist sicherlich nicht ungewöhnlich und vergrößert das nötige Patientenkollektiv für eine randomiserte und kontrollierte Studie. Dennoch müssen derartige Untersuchungen durchgeführt werden, um bessere Evidenz für diese klinisch sehr erfolgreichen Therapieoptionen zu generieren.

HA hat sowohl visko-elastische als auch antiinflammatorische und cytoprotektive Eigenschaften und regt zusätzlich die endogene HASynthese an [24, 1, 12, 2, 5]. Die rheologischen und mucoadhesiven Eigenschaften sind besonders für künstliche Gelenkflüssigkeiten wichtig, da diese elastische Materie in der Lage ist, mechanische Energie erfolgreich zu absorbieren und den Knorpel vor Beschädigung oder Abnutzung zu bewahren [3, 14, 24]. Diese Besonderheit gewinnt vor allem bei hohen Belastungen wie im Leistungssport große Bedeutung. Die therapeutische Wirkung und eventuelle Nebenwirkungen von HA hängen direkt vom Molekulargewicht (G_mol) des Biopolymers, seiner Quervernetzung, der Dosierung und der Herstellung ab [1, 24, 20, 13, 15]. Unterschiedliche Indikationsformen und das Aktivitätsniveau des Patienten können zu einem abweichenden Injektionsschema führen. Wir empfehlen deswegen eine gezieltere Auswahl der zu appli­zierenden HA. Die American Association of Orthopaedic Surgeons (AAOS) empfiehlt in Ihren Guidelines bei Osteoarthritis nicht die Gabe von HA, jedoch scheint die aktuelle Studienlage diese Empfehlung zu aktualisieren [14, 20]. Die Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chi­rurgie (DGOOC) erklärt in ihrer aktualisierten S2k-Leitlinie von September 2020: „Die intraartikuläre Hyaluronsäureinjektion kann bei Patienten eingesetzt werden, bei denen der Einsatz von NSAR kontraindiziert ist oder bei denen NSAR nicht ausreichend wirksam sind“ ([25]; S. 26).

Eigenschaften der Hyaluronsäure

Molekulares Gewicht und Quervernetzung: In Bezug auf das G_mol unterscheidet man niedrig-­molekulare (NHA; < 1500 kDa), mittelhochmolekulare HA (MHA; > 1500 kDa < 3000 kDa) und hoch-molekulare HA (HHA, > 3000 kDa) [1, 14, 20]. HA besitzt anti-inflammatorische, angiogene und phlogotische Eigenschaften und kann die endogene HA-Synthese fördern [18, 3]. Sie kann bei osteoartritischen Degenerationsprozessen als Raumfüller dienen und wirkt entzündungshemmend [24, 5]. HHA besitzt eine längere Relaxationszeit. Dies ist vor allem für künstliche Synovialflüssigkeiten wichtig, da elastische Materie in der Lage ist, mechanische Energie erfolgreich zu absorbieren und den Knorpel vor Beschädigung oder Abnutzung zu bewahren. Unabhängig vom G_mol nimmt die Dichte bei lokalem Temperaturanstieg zu. Bei einer Synovitis gilt zu beachten, dass der pH und die mukoadhäsiven Eigenschaften der HA in einem inversen Verhältnis zueinander stehen. Dies bedeutet, dass ein niedrigerer pH durch Entzüdungsreaktionen zu einer zäheren rheologischen Eigenschaft der Gelenkflüssigkeit führt. Das könnte die Funktionalität des Kniegelenks einschränken [24]. Einen Unterschied zwischen dem G_mol der HA und der Zeitspanne zu einer Kniear­throplastik konnte nicht nachgewiesen werden [23]. Wie jede bio-chemische Struktur, ist auch die HA Abbauprozessen ausgesetzt. Diese können durch enzymatische Spaltung, Temperatur und Ultraschall beschleunigt werden. Die Degradation führt zu einer Abnahme des G_mol und damit der Viskosität [8, 17]. Für den Einsatz von HA in der OA Behandlung könnte dies nachteilig sein. Es hat sich gezeigt, dass HHA weniger anfällig für Degradationsprozesse ist [24]. Die künstliche Quervernetzung des HA-Biopolymer wird in der Praxis zur höheren Beständigkeit gegen Degrada­tionsprozesse und somit zu einer längeren Haltbarkeit im Gelenk genutzt. In Bezug auf das Behandlungsergebnis scheinen quervernetzte HA-Produkte zu einem höheren Behandlungseffekt in Bezug auf Schmerz und Funktionalität zu führen [15]. Zu beachten ist hier, dass die Studien größtenteils nicht verblindet und somit von geringer Evidenz waren. Des Weiteren haben sich auch niedrig-molekulare lineare HA-Produkte etabliert, welche ein synthetisiertes Molekül nutzen (HYADD®4), um eine hydrophobe und regenerative Bio-po­lymerstruktur zu schaffen [9]. Finelli et al. zeigten, dass HYADD®4  auch ohne chemische Quervernetzung und hohem G_mol, zu einem gel-artigen Verhalten und damit verbundenen sich positiv auswirkenden Eigenschaften auf die Symptome der OA auswirkt [10]. Diese Produkte zeigen gerade bei Sportlern Praxiserfolge, sind jedoch noch nicht durch evidenzbasierte Studien evaluiert.

Konzentration: Mit zunehmender HA-Konzentration steigt der kolloidosmotische Druck, ebenso wie die Osmolalität an [24]. Der kolloidosmotische Druck der HA-Lösung ist größer als der des zuvor pathologischen Synovialflüssigkeitmilieus. Hierdurch infiltriert Wasser in das Biopolymer-Netzwerk. Dadurch sinkt die Konzentration der HA und die Viskosität fällt ab. Aus diesem Grund ist es empfehlenswert, HHA in einer niedrigen Konzentrationen anstelle von NHA und in einer höheren Konzentration zu verwenden [7, 24]. Manche Hersteller nutzen Zusatzstoffe wie Mannitol, Sorbitol oder spezielle Moleküle wie das HYADD®4. Hierdurch scheint die HA noch besser vor Degradation geschützt zu sein und die positiven Eigenschaften des Bioplymers scheinen länger an zu halten.

Herstellung: Durch die Nutzung exogen hergestellter HA, kann die endogene Produktion ­angeregt werden [18, 3]. Hierzu wird zwischen der fermentativen und tierischen Herstellung unterschieden [3, 26, 16]. Altmann et al. [1] konnten zeigen, dass es signifikant weniger Schwellung (0.54 % vs. 3.44 %; p < .001) und Rötungen (3.04 % vs. 13.19 %) im Injektionsbereich bei der Anwendung von fermentierter HA im Vergleich zu avianischer HA kommt. Patienten benötigen weniger Schmerzmedikation und sind zufriedener nach der Behandlung mit fermentierter HA [16].

Indikation

In Bezug auf Häufigkeit und Abstände der Injektionen bei Gonarthrose gibt es keine eindeutige Evidenz [1]. Der Kliniker sollte dies empirisch ableiten. Die Indikationsgebung sieht bei anderen Lokalisationen der Arthrose natürlich anders aus und kann in den entsprechenden Leitlinien gefunden werden (Bsp. Coxarthrose). Wir empfehlen ein wöchentliches Intervall zwischen den Injektionen und indikations-gesteuerte Intervalle zwischen den Injektions­serien (ca. 6 Monate – 1 Jahr). Die meisten Patienten wurden als Baseline, 2 – 3, 6 Wochen und 6 Monate nach einer Therapie mittels visueller Analogskala (VAS), Lequesne-Index und Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC)-Fragebogen zu ihrem Schmerz-und Funktionsempfinden befragt. Vereinzelt konnte in Langzeitstudien gezeigt werden, dass ein signifikanter positiver Effekt auf Schmerzempfinden und Funktionalität auch nach 12 Monaten noch anhält [21, 12]. Die Anzahl der einzelnen Injektionen orientiert sich am G_mol der HA. Mit steigendem G_mol nimmt die Anzahl der Injektionen ab [3, 23]. Eine Einmaldosis von HHA ist in Bezug auf Schmerzempfinden und Funktionalität genauso effektiv wie eine 3 – 5x Injektion mit NHA [3, 27]. Aus ökonomischer Sicht sind Einzeldosierungen kosteneffektiver und das Infektionsrisiko würde verringert. Im Gegensatz zu den Guidelines der AAOS, konnten neuste Meta-Analysen zeigen, dass HHA das von der AAOS geforderten MCII im Vergleich zu einem Placebo im Gegensatz zu allen anderen Injektionstherapien (PRP, Cortison und NHA) überschreitet [20, 14]. HHA führt vor allem in Bezug auf die Schmerzreduktion zu besseren Ergebnissen, als eine Cortison­injektion. Hierdurch wäre eine Behandlung mit HHA als „möglicherweise klinisch signifikant“ zu sehen. Insgesamt zeigt sich eine Überlegenheit der höher molekularen HA gegenüber einer niedriger molekularen HA in Bezug auf Funktionalität, Zufriedenheit und Schmerzempfinden [14, 3, 6, 22, 1, 12]. Auf Grundlage der zuvor aufgeführten Wirkungsweise der HA, empfehlen wir den von uns aus der Literatur und Praxiserfahrung hergeleiteten Entscheidungslogarithmus (Abb.). Liegt eine Synovitis vor, wird zunächst die anti-inflammatorische Wirkungsweise der HA ausgenutzt. Wir empfehlen eine Mehrfachgabe im unteren hoch-molekularen Bereich. Nach abgeklungener Synovitis sollte ein höher molekulares Präparat appliziert werden. Primär richtet sich das Injektionsschema nach dem Aktivitätsniveau. Hierbei empfehlen wir den PAL-Index zu nutzen [11, 19]. Wir haben uns aufgrund der rheologischen Eigenschaften der HA dazu entschieden, bei geringerer Aktivität in der Wahl des G_mol der HA zu reduzieren. Eine hoch-molekulare HA könnte bei geringerer Aktivität und somit weniger Impact und Sheer-Stress Wirkung auf die HA im Gelenk zu einem „Steifigkeitsgefühl“ führen [3]. Die Abgrenzung durch kDA-Werte unterscheidet sich zwischen den wissenschaftlichen Studien und basiert auf einer von uns individuell gewählten Einteilung auf Grundlage der aktuellen Literatur. 

Generelle Empfehlungen: Aufgrund der kolloid-osmotioschen Eigenschaften und der Osmolalität der HA empfehlen wir, hoch-molekularer HHA in einer niedrigen Konzentrationen anstelle von Lösungen mit nieder-molekularerer HA in höheren Konzen­trationen zu verwenden. Bezüglich unerwünschter Nebenwirkungen wie Rötung und Schwellung, scheint bakteriell fermentierte HA zu einer höheren Patientenzufriedenheit zu führen [16]. Beim Injektionsschema (siehe Abb.) empfehlen wir bei immungeschwächten Patienten eher eine geringere Anzahl an IA und ein höheres G_mol zu wählen.

Cave

Es konnte kein Einfluss der HA auf die Knorperlschädigung nachgewiesen werden. Gigis et al zeigten, dass der mediale und laterale Gelenkspalt unabhängig vom G_mol, 5 Wochen, 3 Monate & 1 Jahr nach Injektion konstant blieben [12]. Unerwünschte Nebenwirkungen wie Rötung, Schwellung und Druckgefühl können mit höherem G_mol zunehmen [1, 3, 27]. Eine Herstellung mit avianischer HA scheint die Nebenwirkungen zu verstärken [1]. Insgesamt haben Nebenwirkungen keine hohe Inzidenz und werden gut toleriert [4, 20].

Fazit

Die HA-Injektiontherapie bei Gonarthrose wird in der orthopädischen Praxis zunehmend angewandt. Am Markt hat sich eine Vielzahl von HA-Produkten etabliert (siehe Tabelle). Bei der Auswahl der geeigneten HA sollte der Kliniker nach individueller Indikation entscheiden. Ihre Wirkungsweise unterscheidet sich in Ihren intrinsischen Eigenschaften. HHA scheint NHA in Bezug auf Schmerzempfinden, Funktionalität und Zufriedenheit des Patienten überlegen zu sein. Hohe Evidenz zum Vorteil von Quervernetzung in Bezug auf Schmerzempfinden und Funktionalität gibt es zurzeit noch nicht. Wir empfehlen eine HA aus Bakterienfermentierung mit höherem molekularen Gewicht
(> 1500 kDA). Liegt eine Synovitis vor, empfehlen wir anstatt einer sofortigen Cortisongabe dem weiteren Injektionsschema eine Vortherapie mit einer mehrfachen Injektion mittel-hochmolekularer HA (> 1.500 < 3000 kDa) voran zu stellen. Danach sollte sich die Auswahl der geeigneten HHA am Aktivitätsgrad des Patienten orientieren. Niedrig-molekulare HA empfiehlt sich als IA bei osteoarthritisch bedingten Veränderungen, auf Grundlage der wissenschaftlichen Evidenz, aus unserer Sicht nicht. Dennoch bleibt festzuhalten, dass sich auch bei niedrigmolekularen Präparaten durch z. B. Supplemetation von hydrophoben, regenera­tiven Molekülen wie dem HYADD®4, Erfolge in der Praxis zeigen. Insgesamt sollte der Kliniker gelenk- und patientenspezifische Unterschiede beachten und neben der Funktionalität vor allem den inflammatorischen Status des Gelenks im Blick haben. Eine stille Endzündung scheint noch zu oft unbemerkt zu bleiben.

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Die Behandlung eines frischen traumatischen Knorpelschadens ist für das medizinische Team in allen Belangen eine große Herausforderung. Die operativen Behandlungsmethoden sind in vielen klinischen und experimentellen Studien untersucht worden. Die klinische Evidenz ist ein entscheidendes Kriterium für die Wahl des Verfahrens. Die postoperative Ausfallzeit während der Rehabilitation ist für viele professionelle Sportler ein ebenso gewichtiges Argument. Eine ausführliche Aufklärung über unterschiedliche Behandlungsmethoden sollte die Entscheidung beeinflussen, welches Verfahren gewählt wird. Sie muss individuell auf die Bedürfnisse und Wünsche des Patienten zugeschnitten sein.

In der Literatur sind für unterschiedliche Verfahren zahlreiche Studien vorhanden. Empfohlen wird derzeit die operative Intervention, da der verletze Knorpel nur eine limitierte Selbstheilungstendenz hat und das Risiko einer frühzeitigen Arthroseentwicklung besteht.

Das wohl am häufigsten angewandte reparative Verfahren ist die Mikrofrakturierung. In der von John Richard Steadman (2001) ­beschriebenen Technik wird nach einem sorgfältigen Debridement des Defekts, der Abtragung der Sklerosezone am Defektgrund und der Schaffung von stabilen Knorpelrändern der subchondrale Knochen mit gebogenen Ahlen perforiert. Dabei sollen Knochenmarkzellen freigesetzt werden, die anschließend zu einem faserknorpeligen Gewebe ausdifferenzieren.

Dieses Verfahren zeichnet sich durch seine schnelle Durchführbarkeit, die kostengünstige Handhabung und die relativ schnelle Rückkehr des Athleten zu seiner sportlichen Belast­barkeit aus. A.B. Campbell beschreibt in seinem Übersichtsartikel (2015) eine Wahrscheinlichkeit von 75 Prozent, dass ein Profisportler in den Sport zurückkehrt. Die Quote der Sportler, die das sportliche Level wieder erreichen, wird von ihm mit ca. 69 Prozent angeben. Die kurzfristigen Ergebnisse sind sicherlich zufriedenstellend, im langfristigen Follow-up jedoch verschlechtert sich die Schmerz- und Aktivitätssituation der Patienten wieder. Als mögliche Ursachen können eine mindere Qualität des Faserknorpels, die hohe Belastung durch Scherkräfte und die sehr schnelle Rückkehr zur Belastung im Sport ­angenommen werden.

Knorpel-Knochen-Zylinder

Eine weitere operative Technik ist die OAT (Ostechondral Autograft), bei der an einer außerhalb der Belastungszone gelegenen Stelle des Gelenks Knorpel-Knochen-Zylinder entnommen und in den Defekt transplantiert werden. Dies kann als einzelnes Transplantat oder durch mehrere Transplantate als Mosaikplastik erfolgen. Die „Return to Sports“-Wahrscheinlichkeit liegt laut Literaturangaben bei 89 Prozent, jedoch erreichen nur ca. 70 Prozent der Hochleistungssportler das gleiche Level an sportlicher Belastbarkeit wie vor dem Unfall.

In den vergangenen Jahren wurden zunehmend Studien und Ergebnisse der Autologen Chondrozyten Transplantation (ACT oder engl. ACI) veröffentlicht, die Hoffnung machen, gute mittel- bis langfristige Ergebnisse zu erzielen. Bei dieser Technik werden Chondrozyten aus dem Gelenk entnommen und in vitro angezüchtet und vermehrt. In einer zweiten Operation werden die Zellen in den Knorpeldefekt wieder implantiert. Die Chondrozytenlösung wird entweder unter eine Kollagenmembran oder in früher beschriebenen Verfahren unter einen Periostlappen, der in den Defekt eingenäht wird, eingebracht.

Eine Weiterentwicklung dieser ursprünglich beschriebenen Technik ist das Matrix-assoziierte Transplantationsverfahren (MACT), bei dem die im Labor vervielfältigten Zellen auf eine Kollagen-Trägersubstanz aufgebracht werden. Unterschiedliche Hersteller bieten diese Form der Chondrozytentransplantation an. Klinische Ergebnisse zeigen ermutigende Resultate hinsichtlich der Erfolgsrate dieses Verfahrens. Im bereits zitierten Review von Campbell wird die „Return zu Sports“-Rate der Spitzensportler mit 84 Prozent angegeben. Das Vorverletzungslevel erreichten immerhin 76 Prozent aller Sportler, die in diese Untersuchung eingeschlossen wurden.

Kollagenmatrix als Vlies

Eine andere operative Herangehensweise an den Knorpeldefekt ist die Verwendung der Trägersubstanzen, zum Beispiel Kollagenvliese ohne zelluläre Anreicherung. Eine Variante stellt eine modifizierte Mikrofrakturierung dar, bei der nach der Mikrofrakturierung eine Kollagenmatrix als Vlies oder als flüssige Kollagensubstanz, wie beispielsweise eine selbstaushärtende Suspension aus Atellocollagen und Fibrinogen, in den Defekt eingebracht wird (z.B. CartiFillTM der Firma RMS). 

Damit wird das Blut-Zell-Gemisch an der Defektstelle fixiert und soll so zu einer Ausdifferenzierung von Knorpelregeneratgewebe führen. Bei diesem Verfahren wird nach der Mikrofrakturierung die Spülflüssigkeit aus dem Kniegelenk entfernt, der Defektgrund getrocknet und die Suspension mittels Spritze in den Defekt eingebracht. Die Suspension verfestigt sich nach wenigen Minuten und ist stabil in den Knorpeldefekt eingebracht. Die ersten publizierten Ergebnisse scheinen sehr erfolgsversprechend zu sein (signifikante Verbesserung des Lysholm scores und MOCART scores im Zwei-Jahres-Follow-up). In einer Bildgebungsstudie konnten im Zwei-Jahres-Follow-up ebenfalls erfolgversprechende Ergebnisse gezeigt werden. Der Vorteil dieser Methode ist die einzeitige Operation.

Schnellster „Return to Sports“

In der Literatur werden für die einzelnen ­genannten Operationsverfahren unterschiedliche Zeiten angegeben, wann ein Leistungssportler wieder seine gewohnte Belastung im Sinne des „Return to Sports“ aufnehmen kann. In einer vergleichenden Zusammenfassung scheint die OAT die schnellste Wiederauf­nahme des Sports nach durchschnittlich etwa 7,1 Monaten zu ermöglichen. Die Mikro­frakturierung ermöglicht dem betroffenen Athleten nach ca. 8,6 Monaten und die ACT nach ca. 16 Monaten eine Wiederaufnahme des Sports.

Bei allen in publizierten Studien verfügbaren Ergebnissen sind immer die Defektlokalisation und die Größe des Defekts sowie Faktoren wie Beinachse und Begleitverletzungen in die Überlegungen mit einzubeziehen. Daher sind die in der Literatur verfügbaren Ergebnisse sehr heterogen und somit oftmals schwer zu vergleichen. 

Nachbehandlungsschema

Das postoperative Vorgehen und die Weiterbehandlung sind in der Literatur ebenso heterogen beschrieben. Ein Nachbehandlungsschema für Patienten, die mittels MACT behandelt wurden, ist von der Arbeitsgruppe „Klinische Geweberegeneration“ der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie (DGU) und der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und orthopädische Chirurgie (DOOC) verfasst und im Jahr 2014 veröffentlicht worden. In der Zusammenfassung der Empfehlung wird darauf verwiesen, dass klare Nach­behandlungsschemata nach MACT am Kniegelenk nicht existieren und weiterer Bedarf an Optimierung sowie an Datenerfassung bestehe. 

Ein Konsensus besteht aber im Hinblick auf den Belastungsaufbau nach femoralen Knorpelschäden, die die Belastung auf Bodenkontakt für sechs Wochen limitiert und eine passive Bewegung mittels CPM für 3-8 h/Tag nach Redonzug empfiehlt. Im Anschluss sollte ein sukzessiver Belastungsaufbau erfolgen. Eine Bewegungslimitierung ist bei femoralen Defekten nicht notwendig. Bei retropatellaren Defekten wird jedoch eine Bewegungslimitierung in  Woche 1 bis 2: 0-30°, Woche 3 bis 4: 0-60° und Woche 5 bis 6: 0-80°empfohlen, wobei eine Vollbelastung in Streckstellung ­möglich ist.

In der Nachbehandlung von Knorpelschäden sind unterschiedliche Varianten in der Diskussion. Eine von Mustafa Karakaplan veröffentlichte Studie (2015) konnte im Tierversuch einen positiven Effekt auf die Knorpelregeneratbildung unter der Gabe von ACP und Mikrofrakturierung im Vergleich zu alleiniger Mikrofrakturierung zeigen. Weitere Untersuchungen im klinischen Setting bei unterschiedlichen Operationstechniken sollten durchgeführt werden, um diesen positiven Einfluss auch beim Menschen zu evaluieren.

Ein anderer Ansatz kann die postoperative Gabe von Hyaluronsäure zur Verbesserung der Gelenkshomöostase und zur Viscosupplementation des Gelenks sowie zur möglichen Entzündungsreduktion sein. Die Weiterentwicklung verschiedener Hyaluronsäureprodukte, die die Eigenschaften von unterschiedlich aufgearbeiteten Präparaten verbinden, kann möglicherweise einen positiven Einfluss auf das Outcome nach knorpelchirurgischer Behandlung haben. Wissenschaftliche Daten stehen hierzu jedoch noch aus.

Fallbericht

Ein Beispiel aus unserer Klinik: Eine 22 Jahre alte Fußballspielerin erlitt eine Ruptur des Vorderen Kreuzbands (VKB) und einen viergradigen, bereits durch Mikrofraktur vorbehandelten femoralen Knorpelschaden. In der Vorgeschichte wurde die Patientin bereits nach einer Meniskusläsion und einem traumatischen Knorpelschaden operativ mittels einer Meniskusteilresektion und einer Mikrofrakturierung in Südamerika behandelt. 

Die Patientin wurde in einer operativen Sitzung behandelt. Eine Rekonstruktion des VKB erfolgte mittels vierfach gefaltetem Sehnentransplantat M. semitendinosus, einer Mikro­frakturierung und Auffüllung des Defekts mit CartiFill. In der Nachbehandlung fand eine Teilbelastung mit Abstellen des Beins für sechs Wochen und eine CPM-Mobilisierung für 6h/Tag bis 90° Beugung statt. Im kurzzeitigen Nachuntersuchungsintervall ist die Patientin vollkommen beschwerdefrei.

Nationale und internationale Leitlinien empfehlen Hyaluronsäure 

Der Einsatz von Hyaluronsäure ist heute fast weltweit leitlinienkonform. Zahlreiche nationale und internationale Leitlinien empfehlen bereits den Einsatz von Hyaluronsäure bei Arthrose, z. B. die Empfehlungen der Osteoarthritis Research Society International (OARSI) [1 – 3]. In ihren aktuellen Empfehlungen von 2016 schreibt die American Medical Society for Sports Medicine: Die Behandlung mit Hyaluronsäure ist indiziert bei arthrotischen Veränderungen und zwar so früh wie möglich, falls keine Kontraindikationen vorliegen [4]. Auch in der SK2 Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (DGOOC) unter Beteiligung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Unfallchirurgie (DGOU), der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie (DGU) sowie elf weiteren Fachgesellschaften ist die Therapie mit Hyaluronsäure intraartikulär zentraler Bestandteil der konservativen Gonarthrosetherapie [5]. Hyaluronsäure kann immer dann genutzt werden, wenn eine Therapie mit NSAR nicht ausreichend wirksam, kontraindiziert oder mit erhöhtem Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen verbunden ist. 

Das Besondere an Hymovis – der Hyaluronsäure für Sportler

Basierend auf dem Molekulargewicht von Hyalart von 500 – 730 kDa, der Hyaluronsäure mit der höchsten Evidenz und langanhaltender positiver klinischer Erfahrung, wurde Hymovis als nicht CrossLinked Präparat entwickelt [6, 7]. 

• Dieses neu entwickelte Präparat vereinigt damit zwei relevante Mechanismen: 
• Eine hohe biologische Aktivität, wie in zahlreichen Studien mit dem MG von 500 – 730 kDa nachgewiesen wurde (z. B. [8]) und 
• eine hohe Viskosupplementation, die im Gegensatz zu CrossLinked Präparaten nach Finelli auch bei Belastungen des Gelenks das Molekül aufgrund der hydrophoben Wechselwirkungen nicht zerstört wird
  und somit die Funktion erhalten bleibt.

Dieser Mechanismus zeigt im direkten Vergleich einen hochgradigen Recovery Effekt, d. h. das Molekül wird bei Belastungen nicht zerstört und kann damit seinen Puffereffekt länger aufrechterhalten. Zudem führt die chemische Modifikation der hydrophoben Seitenketten zu einer längeren Verweildauer von Hymovis im Gelenkspalt bis zu vier Wochen, d. h. deutlich mehr als bisherige Hyaluronate [9]. Dieser duale Mechanismus ist im Vergleich zu anderen Hyaluronsäuren einmalig und erklärt die hohe Belastbarkeit der Gelenke. „Hymovis hat das ideale Molekulargewicht, kommt gut in das Gelenk hinein, hat eine gute biologische Wirkung und ist aufgrund seiner chemischen Struktur hochgradig flexibel und weist eine hohe Resi­lienz gegen Scherkräfte auf. Daher ist Hymovis bei Sportlern, bzw. High Demand Patien­ten extrem sinnvoll und leitlinienkonform ein­zusetzen. Wir nutzen es bei Patienten, die schnell ihre Leistungsfähigkeit erreichen und ihr Training wieder aufnehmen wollen“, fasste Prof. Oliver Tobolski, Ärztlicher Direktor der SPORTHOMEDIC, Sportorthopädische Praxis­klinik Köln, der u. a. Tennisspieler vom Olympiastützpunkt Rheinland betreut, die Ratio­nale für den Einsatz von Hymovis zusammen.

Mit Hymovis wieder erfolgreich im Spitzensport 

Auch der ehemalige Fußballprofi Stefan Kießling konnte nachhaltig von Hymovis profitieren, wie Dr. Burak Yildirim von der Sportsclinic Cologne und Mannschaftsarzt bei Bayer 04 Leverkusen in Baden-Baden vorstellte. Der damals 32-jährige Fußballprofi stand 2015 aufgrund einer eingeschränkten Hüftextension mit fortgeschrittener Coxarthrose und mehrjäh­rigen Hüftbeschwerden und Knieschmerzen trotz intensiver und umfassender physiotherapeutischer und medikamentöser Therapie kurz vor dem Karriereaus mit der Empfehlung einer zeitnahen Hüft-TEP. Zuvor hatte er bereits seit acht Jahren Hüftbeschwerden rechts, die seit dem Wintertrainingslager 2015 permanent waren mit Nacht-/Ruhe- und Belastungsschmerzen und Ausstrahlung in die Gesäßmuskulatur/Hamstrings und Adduktoren. Zudem litt er rezidivierend an Lumbalgien rechtsbetont (auch im Stand) sowie vorderem Knieschmerz bei unauffälligen MRTs. Behandelt wurde er mit NSAIDs sowie täglicher Physiotherapie. Eine in der Vergangenheit schmerzlindernde Therapie mit intraartikulär verabreichter Hyaluronsäure brachte nicht mehr den gewünschten Effekt. Die bildgebende Diagnostik zeigte eine Gelenkinkongruenz und Knorpelglatze im direkten Belastungsbereich der Hüfte, eine prognostisch extrem ungünstige Situation. Die funktio­nelle Diagnostik am Institut für Funktionelle Diagnostik Cologne ergab eine eingeschränkte Hüftextension mit initialer Stoßdäm­pfung, koordinativem Defizit und phasenuntypisch vermehrter Aktivität der lumbalen Rückenmuskulatur. Als letzte Alternative vor einem Gelenkersatz entschied sich der Facharzt für Orthopädie, Unfallchirurgie und Sport­medizin gemeinsam mit Stefan Kießling für eine konservative Therapie mittels Hymovis (3 Injek­tionen im Abstand einer Woche) begleitend zu Yoga, Physio- und funktioneller Trainingstherapie. Bereits fünf Tage nach der 1. Injektion waren Laufen und Balltraining möglich. Zwei Tage nach der 2. Injektion konnte der Nationalspieler wieder am Mannschaftstraining teilnehmen und nach der 3. Injektion seine Kar­riere in der Bundesliga sehr erfolgreich für ein weiteres Jahr fortsetzen. „Die Hymovis-Therapie hat sich sehr gelohnt und ich bin sehr froh, dass wir das so gemacht haben“, bewertete Dr. Yildirim diese Therapie. „Wir haben ihn schnell wieder auf den Platz gebracht. Das ist das Entscheidende und das wäre allein mit physika­lischer und medikamentöser Therapie nicht möglich gewesen“. 

Das bestätigte auch der Spieler selbst: „Ich bin sehr stolz darauf, dieses letzte Jahr gespielt zu haben. Die Beweglichkeit wurde wieder viel besser, die Schmerzen verringerten sich, wenn auch nicht vollständig unter den intensiven Belastungen, denen man bei den Wettkämpfen und im Training ausgesetzt ist. Dass ich überhaupt wieder zurück in die Mannschaft konnte, ist beeindruckend“, so Stefan Kießling.

*Symposium „Hymovis –  hochelastische Hyaluronsäure“ im Rahmen der 67. Jahrestagung der Vereinigung Süddeutscher Orthopäden und Unfall­chirurgen e.V. (VSOU)am 3.Mai in Baden-Baden, veranstaltet von Fidia Pharma GmbH

Weitere Informationen unter www.fidiapharma.de

Literatur

1. McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2014; 22(3): 363-88
2. Raman R, Henrotin Y, Cheavalier X et al. Decision Algorithms for the Retreatment with Viscosupplementation in Patients Suffering from Knee Osteoarthritis: Recommendations from the EUROpean VIScosupplementation COnsensus Group (EUROVISCO). Cartilage. 2018;9(3):263-275
3. Bruyère O, Cooper C, Pelletier JP et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: a report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2014 Dec;44(3):253-63
4. Trojian TH, Concoff AL, Joy SM et al. AMSSM scientific statement concerning viscosupplementation injections for knee osteoarthritis: importance for individual patient outcomes. Br J Sports Med. 2016;50(2):84-92
5. https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/033-004.html
6. Finelli I, Chiessi E, Galesso D, Renier D, Paradossi G. Gel-like structure of a hexadecyl derivative of hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis. Macromol Biosci. 2009 Jul 7;9(7):646-53
7. Finelli I, Chiessi E, Galesso D, Renier D, Paradossi G. A new viscosupplement based on partially hydrophobic hyaluronic acid: A comparative study. Biorheology 2011; 48: 263–275
8. Henrotin Y, Bannuru R, Malaise M, et al. Hyaluronan derivative HYMOVIS® increases cartilage volume and type ii collagen turnover in osteoarhritic knee: data from MOKHA study. BMC Musculoskelet Disord. 2019;20(1):293
9. Galesso D. An innovative chemistry for intra-articular hyaluronic acis: the MO.RE. Technology. OsteoArtrosi.eu 2013; 3: 3-7

Auch in den letzten Monaten haben wir uns diesem Thema gemeinsam in unserer Arbeitsgemeinschaft gewidmet, um für Sie Struktur, Klarheit, Transparenz und Objektivität in diese Thematik zu bringen. Hierbei geht es uns weniger darum, das Rad neu zu erfinden, als schon vorhandenes Wissen und Erfahrungen gesammelt darzustellen. Natürlich lohnt sich auch hier der Blick in die qualitativ hochwertige Literatur; gleichzeitig stellen sich bei der Lektüre aber auch weitere Fragen, die wir in Zukunft gemeinsam mit Ihnen weiter diskutieren und erörtern möchten. An dieser Stelle möchten wir exemplarisch auf das 2019 erschienene Buch „Knorpel und Arthrose im Sport – 5. GOTS-Expertenmeeting“ verweisen. Dort gibt z.B. Prof. Dr. Thomas Hügele in seinem Kapitel „Ernährung, Nahrungsergänzung und Medikation bei Arthrose“ eine gute Übersicht gerade über die Rolle und Potenziale von Ernährung und Nahrungsergänzungen. So verweist er darauf, dass „klinisch relevante positive Ergebnisse auf das kurzfristige Schmerzempfinden (< 3 Monate) für mehrere Substanzen berichtet wurden“, wie z. B. L Carnitin, Kurkuma, Weihrauch-Extrakt und ebenfalls mit leichter Signifikanz auch undenaturiertes Kollagen Typ II. Gleichzeitig verweist der Autor darauf, dass die genauen Wirkmechanismen beim Einsatz von Nahrungsergänzungen noch unklar sind – hier sind weitere Forschungen und Studien wünschenswert.

Eine interessante Studie ist in diesem Zusammenhang ganz aktuell die „Untersuchung der Wirkung von UC-II® bei gesunden Personen mit aktivitätsbedingten Kniegelenkschmerzen – eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie im Parallel-Design“. Das Ziel dieser Studie ist es, zu untersuchen, ob eine 6-monatige Einnahme von UC-II® zur Verbesserung der belastungsbedingten Gelenkschmerzen und der Gelenkmobilität im Vergleich zu Placebo führen kann. Ergebnisse dieser Studie werden wir in der sportärztezeitung unter unserer neuen Rubrik „Für Sie gelesen“ vorstellen. In Kooperation mit der sportärztezeitung hat sich dazu im letzten Jahr eine Arbeitsgruppe gebildet, die an einer multizentrischen Anwendungsbeobachtung arbeitet. Noch in diesem Jahr findet ein virtuelles Meeting statt; Start und Ergebnisse der Anwendungsbeobachtung folgen dann im ersten Halbjahr 2021. Auch hier werden wir Ihnen die Ergebnisse zeitnah präsentieren. Eine weitere interessante Studie aus dem Bereich der Enzymtherapie ist ebenfalls erwähnenswert: Efficacy, tolerability, and safety of an oral enzyme combination vs diclofenac in osteoarthritis of the knee: results of an individual patient-level pooled reanalysis of data from six randomized controlled trials – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27853388/ . Nicht außer Acht gelassen werden dürfen in diesem Zusammenhang weitere antientzündliche bzw. immunmodulierende Produkte.

Neben den Potenzialen von ernährungstherapeutischen Strategien und der Differenzierung von Nahrungsergänzungsmitteln (siehe hierzu auch: www.sportaerztezeitung.com/rubriken/ernaehrung/1488/entzuendungshemmung-regenerationsoptimierung/ und www.sportaerztezeitung.com/experten/dr-med-klaus-poettgen/ ) spielen auch Aspekte der medikamentösen Therapie eine bedeutende Rolle. Hierbei haben wir uns intensiv mit dem Bereich der intraartikulären Injektionen beschäftigt und werden dieses Thema auch in den ersten Ausgaben 2021 begleiten. Prof. Dr. Hügele verweist auf positive Erfahrungen mit Infiltration von Hyaluronsäure und betont, dass auch PRP antientzündliche Eigenschaften aufweist. In diesem Zusammenhang sind weitere Verfahren / Präparate wie Blutderivate, ACS, BCS etc. zu nennen. Ähnlich sieht es Prof. Dr. Stefan Nehrer in seinem Artikel „Konservative Therapie der beginnenden Gonarthrose – was ist sinnvoll?“ im 2020 erschienenen Buch „Konservative Therapie – was hilft? – Booklet und Empfehlungen der GOTS“. https://sportaerztezeitung.com/rubriken/therapie/977/konservative-therapie-was-hilft/ . Darin betont er, dass die Unterstützung mit Chondroprotekiva durchaus als flankierende Maßnahme sinnvoll sein kann. Oft fehlt es aber gerade hierbei an differenzierten Empfehlungen. Zu ähnlichen Ergebnissen kommt die Leitlinie Gonarthrose, deren Gültigkeit bis zum 29.11.2022 verlängert wurde: „Die intraartikuläre Hyaluronsäureinjektion kann bei Patienten eingesetzt werden, bei denen der Einsatz von NSAR kontraindiziert ist oder bei denen NSAR nicht ausreichend wirksam sind. (89 % Zustimmung (Konsens))“. Speziell im Bereich der Hyaluronsäure gibt es Bewegung und neuere Modelle mit verschiedenen Molekulargewichten und Funktionsweisen.

Ganz aktuell haben wir uns, basierend auf einem irritierenden Artikel im Internet zur Behandlung der Kniegelenksarthrose mit Hyaluronsäure, im Beirat der sportärztezeitung dem Thema HS -Injektion Status Quo angenommen und möchten an dieser Stelle Prof. Dr. Christoph Schmitz von Seiten der Wissenschaft und Dr. Cornelius Müller-Rensmann als Anwender zu Wort kommen lassen, um das Thema aufgefrischt, neutral und objektiv ins rechte Licht zu rücken. Beginnen möchten wir aber mit einem Einwurf unseres wissenschaftlichen Beirates Dr. Dirk Danneberg:

Hyaluronsäure: nicht alle Präparate sind gleich

Dr. med. Dirk J. Danneberg, Privatpraxis für Orthopädie & Sportmedizin Darmstadt

Spätestens seit die von der Pharmaindustrie unabhängigen AWMF Leitlinien zur Behandlung der Gonarthrose in dem Kapitel Hyaluronsäure durch die Fachgesellschaften Ende 2017 veröffentlicht wurden, sollte es bezüglich der Indikationsstellung und Wirkweise dieser Substanz keine Einwände mehr geben. Zumal diese Leitlinie sogar bis zum 29.11.2022 nach erneuter Überprüfung verlängert wurde. Über die Bedeutung der Schmerzhemmung wurde in neueren und hochwertigen Metaanalysen berichtet (s.u.). Interessant ist bei Hyaluronsäure, dass es unterschiedliche Molekülstrukturen gibt. Dies beruht auf der unterschiedlichen Herstellungsweise und insbesondere auf den Patenten zur Vernetzung der Hyaluronsäuremoleküle. Dieses hat sehr unterschiedliche biochemische Eigenschaften zur Folge. Hierin liegt auch der Unterschied, welcher dazu führt, dass in neueren Studien zwischen hoch-, mittel- und niedermolekularen Hyaluronsäuren unterschieden werden muss. So konnte in einer Metaanalyse aus 2043 Artikeln gezeigt werden, dass Hyaluronsäureprodukte mit einem Molekülgewicht von mehr als 3 Millionen Dalton gegenüber den niedermolekularen Präparaten einen Vorteil bieten (Altman et al. Product differences in intra-articular hyaluronic acids for osteoarthritis of the knee. Am J Sports Med 2016;44:2158 – 2165).

Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von intraartikulären Injektionen von Hyaluronsäure zur Behandlung der Kniegelenksarthrose in der wissenschaftlichen Literatur

Univ.-Prof. Dr. med. Christoph Schmitz, Inhaber des Lehrstuhls für Anatomie II an der LMU München

Die Wirksamkeit und Sicherheit von intraartikulären Injektionen von Hyaluronsäure zur Behandlung der Kniegelenksarthrose (im folgenden Text „i.a. HS“ abgekürzt) sind in den letzten Jahren in einer Vielzahl von klinischen Studien untersucht worden und auf dem höchsten Level der Evidenzbasierten Medizin (Level 1A: MetaAnalysen von klinischen Studien) belegt. Exemplarisch seien hier die folgenden zwei Studien genannt:

Campbell et al. Is local viscosupplementation injection clinically superior to other therapies in
the treatment of osteoarthritis of the knee: a systematic review of overlapping meta-analyses.
Arthroscopy 2015;31:2036 – 2045.

Die Autoren analysierten eine ganze Reihe von Meta-Analysen (die ihrerseits teilweise dieselben Originalpublikationen abdeckten), in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von i.a. HS mit der Wirksamkeit und Sicherheit von anderen nicht-operativen Behandlungsverfahren (orale NSARs, i.a. Injektion von Glukokortikoiden (i.a. GK), i.a. Injektion von PRP oder i.a. Injektion von Kochsalz- oder Ringerlösung) bei der Behandlung der Kniegelenksarthrose verglichen wurden. Insgesamt umfasste die Analyse die Behandlung von mehr als 20.000 Patienten (nicht in allen Studien waren Zahlen von Patienten angegeben). Die verfügbaren Zahlen waren wie folgt: HS: n=13.698; NSARs: n=355; GK: n=294; Plazebo: n=5.702. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass i.a. HS eine gute Option für die Behandlung der Kniegelenksarthrose darstellt. Verbesserungen von Schmerz und Funktion des betroffenen Kniegelenks können bis zu 26 Wochen anhalten; das Sicherheitsprofil wurde als gut bewertet.

He et al. Efficacy and safety of intraarticular hyaluronic acid and corticosteroid for knee osteoarthritis: a meta-analysis. Int J Surg 2017;39:95 – 103

Diese Autoren führten eine Meta-Analyse von Studien durch, in denen i.a. HS gegen i.a. GK bei der Behandlung der Kniegelenksarthrose untersucht wurde. Insgesamt umfasste die Analyse 1794 Patienten. Die Autoren kamen zu dem folgenden Schlussfolgerungen: (i) einen Monat nach Behandlung zeigten Patienten, die mit i.a. GK behandelt worden waren, eine bessere Schmerzreduktion als Patienten, die mit i.a. HA behandelt worden waren (d.h., GK > HS). Sechs Monate nach Behandlung war das Ergebnis genau umgekehrt (HS > GK); drei Monate nach Behandlung herrschte Gleichstand (HS ≈ GK). Insgesamt zeigten sich nach i.a. HS mehr topische (lokale) unerwünschte Nebenwirkungen als nach i.a. GK; in der Gesamtbewertung beider Therapien ergab sich daraus aber weder eine Warnung vor der Verwendung von i. a HS noch eine Empfehlung zur bevorzugten Verwendung von i.a. GK bei der Behandlung der Kniegelenksarthrose.

Etwaige Behauptungen, dass Ärztinnen und Ärzte, die bei der Behandlung der Kniegelenksarthrose intraartikuläre Injektionen von Hyaluronsäure einsetzen, sich außerhalb der klinisch-wissenschaftlichen Evidenz bewegen, erscheinen vor dem Hintergrund dieser Daten wissenschaftlich unhaltbar.

Der Autor erklärt keinen Interessenkonflikt für die hier besprochene Thematik.

Hyaluronsäure – ein wichtiger Baustein in der multimodalen Arthrosetherapie

Dr. med. Cornelius Müller-Rensmann, Orthopädische Praxis Münster

Seit Jahrzehnten werden intraartikuläre Injektionen mit Hyaluronsäure (HS) durch eine Vielzahl von ärztlichen Therapeuten mit Erfolg angewendet. HS-Produkte sind nicht etwa die alleinig heilbringende Wunderwaffe gegen Arthrose. Dies zu behaupten wäre Scharlatanerie. Sie sind aber ein wichtiger Bestandteil eines Behandlungskonzeptes gegen die Arthrose unterschiedlicher Gelenke. Gepaart mit Gymnastik, gezieltem Kraftaufbau, Besserung der Koordination, Gewichtsreduktion und gezielter Anpassung der Ernährung ist die HS ein effektives Instrument gegen Arthrosebeschwerden vieler Menschen. Die Verwendung der HS unter die Rubrik ärztlich veranlasster und rein ökonomisch motivierter für den Patienten aber sinnfreier, gar gefährlicher Eingriffe einzuordnen, wird den gemeinsamen, positiven Erfahrungen vieler Patienten und Therapeuten nicht gerecht. Wer dies tut, sollte den Patienten und Therapeuten Therapieoptionen mit wissenschaftlich belegt niedrigerem Risikoprofil und besserer Wirkung benennen. Zurzeit gibt es bezahlbare, in der Breite anwendbare Alternativen noch nicht.

Spannend und wichtig ist es umso mehr, solche potenziellen Alternativen wie das thrombozythenreiche Plasma (ACP etc.), Blutserumprodukte (Orthokine), nahrungsergänzende Substanzen (UC-II® als Typ2 Collagen) gepaart z. B. mit Verbesserung der muskulären Ansteuerung durch regelmäßiges Training (z. B. redcord-training, EMG-gesteuertes Krafttraining etc.) und evtl. der Einsatz von Orthesen als multimodale Behandlungsstrategie zu testen und zu erforschen. Eben solche Behandlungskonzepte werden in den nächsten Monaten multizentrisch getestet, die gemachten Erfahrungen zusammengetragen und zur kritischen Diskussion veröffentlicht, motiviert durch die Hoffnung, den Patienten und Therapeuten noch nachhaltiger wirksame Behandlungsoptionen empfehlen zu können. Bis dahin bleibt für viele Menschen, die unter den Symptomen einer Arthrose leiden, im Rahmen konservativer Therapieansätze die HS die erste Wahl.

Seriosität der modernen Sportmedizin

Gemeinsam sollten wir im Auge behalten, dass die konsequente Richtigstellung von (insbesondere im Internet) auftretenden und kursierenden Halbwahrheiten höchste Priorität hat, um die Seriosität der modernen Sportmedizin zu stärken. Klare Struktur und medizinisch wissenschaftlich korrekte Darstellungen sind dazu von entscheidender Bedeutung. Dies sehen wir als unsere Aufgabe für eine effektive Weiterentwicklung der Sportmedizin und als Hilfestellung für Ihre tägliche Arbeit sowie die Kommunikation mit Ihren Patienten vor Ort. Hierfür haben wir u.a. eine neue Unterrubrik „Für Sie gelesen“ ins Leben gerufen. Darüber hinaus haben wir mit unserem neuen sportmedizinischen Portal www.sportaerztezeitung.com, auf dem wir diese Inhalte ständig aktualisieren, eine moderne Online-Plattform geschaffen, die Ihnen, aber auch Ihren Patienten die oben angesprochene Struktur bietet. Jeder Einzelne von Ihnen ist herzlich dazu eingeladen, sich zu beteiligen. Haben Sie als Arzt oder Therapeut Anwendungsbeobachtungen aus den hier genannten Bereichen oder möchten Sie aktuelle Studien und Neuigkeiten vorstellen, so treten Sie mit unserer Redaktion in Kontakt: sabok@thesportgroup.de

What is hyaluronic acid?

Hyaluronic acid is a polysaccharide occurring naturally in connective tissue. A special characteristic of hyaluronic acid is its capacity to bind large amounts of water. In joints, it is a principle constituent of synovial fluid and acts as a lubricant, specifically by adjusting its viscosity to the forces acting on it mechanically. It adheres to the joint cartilage in a chemical interaction and is not squeezed out of the joint space under loading, as is often assumed. It also plays a role in regenerative processes in that it widens the intercellular space and thus improves the migration of cells. This is very useful as a chemical property, for example postoperatively in microfracturing.

Hyaluronic acid? ‒ It doesn’t matter which kind of hyaluronic acid you use; it all comes from the same source!

The opinion frequently held by doctors that the hyaluronic acid supplied by different providers is all produced by only one manufacturer (comes from the same source) is incorrect. There are approx. 10 manufacturers globally that produce the raw material. The products do, however, vary in quality, especially in terms of stability. This means that some hyaluronic acid products lose their viscosity after prolonged storage. It is assumed that this has something to do with a barely measurable impurity in the raw material. This is not something the individual doctor can readily check. It is therefore advisable not to store hyaluronic acid products for too long and, if possible, to choose products where the raw material has not been produced in Asia, as these products are likely to be the most unstable.

Does hyaluronic acid really work?

Intra-articular and peritendinous administration of hyaluronic acid is effective. Its efficacy has been demonstrated both for the indication arthritis (e.g. B. Miltner et al. 2012, Petrella et al. 2006) and meniscopathy (e.g. Dernek et al. 2017) and not least for tendinopathy as well (N.Lynen 2012, 40 mg hyaluronic acid and 10 mg mannitol ((Ostenil Tendon)), Gorelick et al. 2015). There are differences particularly regarding its duration of effect. It has been statistically shown that hyaluronic injections can significantly delay the time until endoprosthetic treatment of the knee becomes necessary (Altmann et al. 2015). Proof of efficacy consequently resulted in the inclusion of intra-articular hyaluronic acid therapy in the AWMF [Association of the Scientific Medical Societies in Germany] guideline on arthritis of the knee.

What hyaluronic acid should you use?

Opinions differ sharply on this issue. The differences in quality mentioned above are hard for a treating physician to check. It is equally hard to decide whether to opt for a linear or cross-linked hyaluronic acid or a hyaluronic acid with a high or low molecular weight. There are studies on this issue, but they are often initiated and funded by the manufacturers. It is difficult to find clear answers. A study on a rat model showed that linear hyaluronic acid with an intermediate molecular weight increased cartilage elasticity the most (Gaumet, Badout, Ammann Genf 2018). However, relatively good elasticity values were also achieved in the same study with high-molecular weight cross-linked hyaluronic acid. An important issue to consider is the frequency of injection. With a single administration, the risk of infection from the injection is naturally lower than with an administration given 3 – 5 times. A study by Bannuru et al. in 2015 showed no significant difference in the efficacy or duration of effect between the 5-times administration of hyaluronic acid and the single administration of two products from the same manufacturer. The duration of effect of both products was approx. 6 months. This is also consistent with users‘ current clinical experience.

Should you combine hyaluronic acid with other substances?

This subject was also a matter of very intense debate at the expert meeting in Bad Nauheim. Some users administer local anaesthetics and/or corticosteroids in combination with hyaluronic acid products. A number of studies (Bulstra et al. 1994, Gulihar A. et al. 2013, Farkas B. et al. 2010) have shown that both local anaesthetics, e.g. lidocaine, and corticosteroids, e.g. betamethasone, lead to the death of cartilage cells. In view of the study data, use of local anaesthetics should be very selective. Use of intra-articular corticosteroids should also be considered carefully based on the risk profile. Routine administration in combination with hyaluronic acid is certainly not appropriate. However, there is agreement that hyaluronic acid should not be used to treat an inflamed knee with synovialitis and effusion. In such cases, single administration of corticosteroids is useful. There is high consensus on this procedure in the AWMF guideline on arthritis of the knee under item 4.1.2. At the same time, mention is also made that high-dose corticosteroids can inhibit cartilage cell metabolism and thus damage the cartilage (Hirsch at al. 2013).

Is hyaluronic acid still the gold standard?

Intra-articular hyaluronic acid products have been available for many years and, based on the current study data, are still one of the most important options for the symptomatic treatment of arthritis. A significant effect cannot, of course, be achieved in every patient. And not every patient will experience a lasting effect. However, in routine clinical practice it is important to have a useful option available for symptomatic relief in patients with arthritis that does not yet require surgery. Professional athletes with meniscopathy, for example, can also be helped in this way, as it allows surgical repair of the meniscus to be postponed until the end of the season. Due to the different mechanisms of action, the combined use of hyaluronic acid and platelet-rich plasma is also an increasingly popular option. There is still a lack of valid studies on this. From what was generally said at the expert meeting on arthritis and inflammation management in Bad Nauheim, , the combined use of intra-articular hyaluronic acid and oral UC-II®, i.e. a combination of improved cartilage nutrition and an immunological approach, may be of prospective interest.

Interim conclusion

The administration of intra-articular hyaluronic acid has been and still is an important pillar of the medicinal treatment of arthritis. Our personal experience over the last 20 years tends to favour the 3-5-times administration in a weekly rhythm. The impression of a somewhat higher sustained effect compared to single administration commends multiple administration. However, in elderly and immunosuppressed patients single administration with strict indication is the better option. The variety of the individual hyaluronic products in terms of molecular weight and cross-linking makes comparison difficult. The data available is sometimes inadequate. The user must have confidence in the manufacturers when selecting which product to use. Reputable manufacturers will always be transparent about where the product was produced and filled.

Part II

What is UC-II®?

UC-II® brand is protected by trademark registrations globally covering the proprietary ingredient product which contains undenatured type II collagen. This collagen was harvested by a chemist from chicken sternum. What is special here is that the collagen is not harvested by heating or hydrolysis, which would result in the collagen being denatured and losing its efficacy. This substance is now harvested by a Swiss company (production site in the USA) using a special patented process and is marketed in different oral pharmaceutical forms. Its mechanism of action is interesting as it does not involve high concentrations of a substance that is a structural component of cartilage being present in the joints on oral intake. The effect is thought to arise through the development of oral tolerance due to an interaction between UC-II® and the immune cells in Peyer’s patches in the small intestine. The regulator T-cells formed during this interaction can produce anti-inflammatory cytokines in the joints. These in turn can have a symptom-modulating and repair effect on the joints. A number of studies (Lugo, Saiyed, Lane, Nutrition journal ((2016)), Bagi, Berryman, Lane Osteoarthritis and Cartilage ((2017)) corroborate this propagated effect on rat models and in placebo-controlled trials*. As with hyaluronic acid, which was used at an early stage in veterinary medicine, e.g. in equestrian sport, UC-II® has already been adopted in today’s veterinary practice. It can be considered as a new approach that offers us support in helping our athletes, who often suffer from arthritic changes in their joints early on in their lives. Even if the currently available data for the relatively new substance UC-II® is still limited, the studies have been promising and we will follow and monitor further developments with interest.

*a placebo-controlled, randomised, double-blind study in humans in 2016 showed that UC-II® undenatured type II collagen can improve the well-being, mobility and flexibility of the joints of individuals with OA. It was statistically far more effective than a combination of 1.5 g glucosamine and 1.2 g chondroitin, according to the WOMAC index (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index).

Bei einer klassischen OD handelt sich es meistens um eine idiopatische Verletzung, wohingegen bei einer OCL praktisch immer ein traumatisches ­Ereignis zugrunde liegt.  Meistens haben OCL einen stadienhaften Verlauf. Am Anfang zeigt sich oft ein schmerzhaftes Gelenk, verursacht durch ein Knochenmarksödem um die Verletzung herum, worauf eine Stufenbildung durch das Einsinken des Knorpels und des darunterliegenden Knochens folgt. Zum Schluss kommt es zu Rissbildungen im betroffenen Knorpelherd, welcher sich dann von dem Knochen lösen kann und als freies Fragment oder „Gelenksmaus“ zu rezidivierenden Blockierungen und Schmerzen im Gelenk führt [1, 2]. 

Eine stadiengerechte Therapie führt in der Regel zu guten Langzeitergebnissen. Dennoch sollte die Therapie möglichst individuell angepasst werden. Unter den wesentlichen, guten Prognosefaktoren befinden sich ein nicht disloziertes Dissekat und ein junges Erkrankungsalter. Die verschiedenen konservativen sowie operativen Maßnahmen bieten ein breites Spektrum an Therapiemöglichkeiten. In den anfänglichen Stadien sollte eine konservative Therapie erfolgen. Hierunter verstehen wir vor allem die Schonung, Teilbelastung, Sportverbot, gegebenenfalls Orthesenbehandlung sowie eine sym­p­tomatische Schmerz- und antiphlogistische Therapie des betroffenen Gelenkes [3]. Anderseits bieten sich auch weitere sinnvolle Therapieoptionen wie PRP/ACS (Platelet Rich Plasma/Autologes Conditioniertes Serum) und/oder ­Hyaluronsäure-Injektionen an [7]. Um den Verlauf der Krankheit zu verfolgen, sind regelmäßige Kontrollen mittels MRT notwendig. Zeichen wie fortgeschrittene Demarkierungen, Sklerosen oder sogar eine partielle/komplette Ablösung des Knorpelherdes sprechen für eine voranschreitende Verletzung [2, 4]. In diesen Fällen reicht oft eine konservative Therapie nicht aus und eine simultane Behandlung mittels eines operativen Eingriffs wird notwenig. Erneut erfolgt eine stadiengerechte Therapie. Unter den verschiedenen operativen Therapiemöglichkeiten befinden sich retro/anterogerade Anbohrungen des Knochens, Ersatzknorpelbildung durch Mikrofrakturierung, OATS (osteochondrales autologes Transfersystem) und die autologe Chondrozytentransplantation [3].

Warum sollten Knorpeldefekte mit Hyaluronsäure-Injektionen therapiert werden?

Die Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und Unfallchirurgie (DGOU) und der Berufsverband für Orthopädie und Unfallchirurgie (BVOU) betonten bereits, dass die Therapie mit Hya­lu­ronsäure als intraartikuläre Injektion ein wichtiger Bestandteil der konservativen Knorpeltherapie ist [5]. Mehrere Studien haben bewiesen, dass die
Viscosupplementation zu einer Entzündungslinderung über eine Reihe von kettenbedingten Reaktionen führt [6, 7]. Ein Beispiel hierfür wäre u.a. die Unterdrückung von proinflammatorischen Zytokinen und Chemo­kinen durch die Inhibition von Zelloberflächenrezeptoren sowie die Förderung der Synthese von entzündungshemmenden Mediatoren. Auf der anderen Seite ist neben dem erwünschten antientzündlichen Effekt des Produktes auch der erwartete Schmiergel-Effekt hilfreich. Hyalurone haben eine hohe Viskosität und vor allem eine hervorragende Kapazität, Wasser zu binden. Dies ermöglicht eine Minderung des Reibens im Gelenk und verbessert die Druck­beständigkeit des Gelenkknorpels. Es gibt mehrere Arten von Hyaluronsäure-Präparaten. Diese differieren hauptsächlich in Herstellungsform und Bearbeitung sowie in ihrem Mole­kulargewicht (von 0,7 bis 6 Mio. Dalton) und Vernetzung (z. B. Cross-linked) dieser untereinander. Wie oft ein Produkt angewendet werden muss, hängt meistens von der Vernetzung und dem Molekulargewicht ab. In der Regel sind hochmolekulare und quervernetzte Hyalu­ronsäurepräparate nur einmal anzuwenden. Kurzkettige Hyalurone müssen oft mehrfach gespritzt werden, um den erwünschten Effekt zu erreichen. 

Fallbericht eines Leistungssportlers – post­operative Viscosupplementation mit Monovisc^®

Wir berichten über Marc Rademacher, 30-jähriger Profi-Bobfahrer, welcher sich mit Schmerzen im rechten Kniegelenk seit ca. 2 – 3 Monaten, in unserer Praxis vorstellte. In der Vorgeschichte ist kein Trauma bekannt, dennoch trainiert der Patient ca. 12 h / Woche. Die Schmerzen treten vor allem bei Belastung auf. In der klinischen Untersuchung zeigt sich ein reizloses Knie­gelenk mit einer Beweglichkeit Extension/Flexion von 0-0-150 º. Es zeigt sich ein leichtes Zohlen-Zeichen und bei der klinischen Untersuchung fällt vor allem ein tiefer Druckschmerz im Bereich des lateralen Femurkondylus auf. Kreuz, Seitenbänder und Meniskus zeigen sich unauffällig. Im Röntgen a.p. und seitlich, gut erhaltener Gelenkspalt ohne größere Achs­deviation. In der durchgeführten MR-Tomographie (4.10.) ist eine osteochondrale Läsion des zentralen lateralen Femurkondylus mit einem etwa 8 mm großen Knorpeldefekt und einen subchondralen Ödem des lateralen Femurkondylus sichtbar. Nebenbefundlich ist eine oberflächliche Chondromalazie der Patella zu sichten. Trotz physiotherapeutischer Betreuung sowie konservativem Therapieversuch zeigten sich bei dem Patienten in der Kontrolluntersuchung keine deutlichen klinischen Verbesserungen. Im Verlaufs-MRT (26.11.) ist zusätzlich zum bekannten Befund nun eine Fragmentation des Knorpels an Ort und Stelle des chondralen ­Defekts mit freiliegender­ ­subchondraler Grenzlamelle zu sehen. Das Spongiosaödem war dennoch etwas rückläufig. Diesbezüglich wird nun die Indikation zur arthroskopisch-assistierten OATS-Plastik des lateralen Femurkondylus mit Entnahme der superior-lateralen Trochlea gestellt. 

Der postoperative Verlauf gestaltete sich komplikationslos. Das Nachbehandlungschema konnte gut eingehalten werden, schon kurz nach der Operation zeigte sich der Patient in der Bewegung frei. Um den Erfolg der Operation zu optimieren, wurde simultan zur physiotherapeutischen Behandlung eine Knorpel­therapie mittels Viscosupplementation durchgeführt. Der Patient bekam bis zum heutigen Tage im Abstand von ca. drei Wochen, fünf Monovisc^® Injektionen. In der am 9.4. durchgeführten MRT-Verlaufskontrolle konnte jetzt ein sehr gutes postoperatives Ergebnis dargestellt werden. Aktuell ist unser Patient beschwerdefrei, trainiert wieder bis zu drei Stunden täglich und kann wieder an Wettbewerben ohne Limitierung teilnehmen. 

Fazit

Osteochondrale Läsionen sind komplizierte Verletzungen des Knochen-Knorpel Komplexes der Gelenke. Eine stadiengerechte Therapie führt in der Regel zu guten Langzeitergebnissen, dennoch folgt einer Knorpeloperation meistens eine längere Entlastung des Gelenkes. Jeder Fall sollte individuell betrachtet werden. Vor allem bei Leistungssportlern die ein höheres Belastungsprofil haben (z. B. Olympiazyklus-bedingt) und bei welchen eine langfristige Entlastung nicht im gewünschten Maße möglich ist, zeigen sich Crosslink-Hya­luronsäurepräparate  (z. B. Monovisc^®) im frühzeitigen postoperativen Verfahren sehr hilfreich. In dem vorliegenden Fall haben wir, um den postoperativen Erfolg zu optimieren, zeitnah mit der Linderung der Entzündung und Verbesserung der Nährstoffsituation des Gelenkes begonnen. Dies konnte den o.g. Patienten eine frühzeitige Belastung sowie Trainingsfähigkeit garantieren.

Literatur

[1]      Bohndorf K (2014) Osteochondrosis dissecans. Bohndorf K, Imhof H, Wörtler K (Hrsg) Radiologische Diagnostik der Knochen und Gelenke, 3. Aufl. Thieme, Stuttgart, S. 254-257

[2]      Breitenseher MJ, Kramer J, Mayerhoefer ME et al. (2006) Differentialdisgnosen des Knochenmarködems am Knie. Radiologie 46: S. 46-54

[3]      Accadbled F, Vial J, Sales de Gauzy J (2018) Osteochondritis dissecans of the knee. Orthop Traumatol Surg Res 104, S. 97-105

[4]      Sophia Fox AJ, Bedi A, Rodeo SA (2009) The Basic Science of Articular Cartilage: Structure, Composition and Function. Sports Heath 1, S. 461-468

[5]      Stöve J (2018) S2k -Leitlinie Gonarthrose der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie  (DGOOC)

[6]      Legré-Boyer V (2015) Viscosupplementation: techniques, indications, results. Orthop Traumatol Surg Res. 101 (1 Suppl): S. 101-108. 10.1016/j.otsr.2014.07.027

[7|       Altman R, Bedi A, Manjoo A, Niazi F, Shaw P, Mease P (2019) Anti-inflammatory effects of intra-articular hyaluronic acid: A systematic review. Cartilage 10, S. 43-52