(1) Ultrakurze Peptide in Orthopädie und Sportmedizin

Ultrakurzpeptide bestehen aus 2 – 7 Aminosäuren und besitzen aufgrund ihrer geringen Größe (≈1,3 – 1,8 nm) besondere pharmakokinetische Eigenschaften [1, 3, 4]. Im Vergleich dazu weist eine klassische α-Helix eine Länge von etwa 2,1 nm auf. Diese Größenrelation ermöglicht es USPs, Zellmem­branen, das Zytoplasma und den Zellkern ohne klassische Rezeptorbindung zu überwinden (Abb. 1) [3 – 5]. Damit unterscheiden sie sich grundlegend von Peptidhormonen oder Wachstumsfaktoren, deren Wirkung überwiegend membranrezeptorvermittelt ist. In der Orthopädie und Sportmedizin werden USPs mit verbesserten regenerativen Prozessen in Muskel-, Sehnen- und Knorpelgewebe in Verbindung gebracht [6 – 8]. Experimentelle Arbeiten zeigen eine Modulation der Expression von Strukturproteinen (z. B. Kollagene), Enzymen des Energiestoffwechsels sowie entzündungsregulatorischen Zytokinen [2, 6]. Klinisch werden Effekte wie beschleunigte Regeneration nach Belastung, verbesserte Trainingsadaptation, Reduktion muskuloskelettaler Überlastungssyndrome und eine stabilisierte Immunfunktion beschrieben [6 – 8]. Besonders relevant ist die Beobachtung, dass USPs nicht primär leistungssteigernd im Sinne klassischer Doping­mechanismen wirken, sondern die physiologische Anpassungsfähigkeit erhöhen [7, 8]. Dies umfasst eine verbesserte Stressresilienz, eine ökonomischere muskuläre Koordination sowie eine reduzierte Infektanfälligkeit in intensiven Trainingsphasen. Aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und der fehlenden Aufnahme in die WADA-­Dopingliste besitzen USPs eine Sonderstellung im Leistungssport.

(2) Peptidregulation der Genexpression

Die Fähigkeit kurzer Peptide, direkt mit dem Genom zu interagieren, stellt einen Paradigmenwechsel in der molekularen Regulation dar [2, 3, 9]. In-vitro und in-silico-Studien zeigen, dass Peptide mit definierter Aminosäuresequenz spezifische DNAMotivikationen erkennen können, insbesondere in Promotor und Enhancerregionen [2, 3]. Zusätzlich zeigen sie eine hohe Affinität zu Histonproteinen, vor allem zu linker Histon-H1 sowie zu H3- und H4-Varianten [2, 9]. Diese Interaktionen führen zu konformationsabhängigen Veränderungen des Chromatins, die entweder eine Aktivierung oder Repression der Transkription bewirken [2, 9, 10]. Beschrieben wurden Effekte auf DNA-­Methylierungsmuster, Histonacety­lierung und die Zugänglichkeit von Transkriptionsfaktoren [2, 9]. Bemerkenswert ist, dass diese Effekte dosis­abhängig auftreten und keine unspezifische globale Transkriptionsak­tivierung verursachen, sondern selektiv funktionelle Gencluster beeinflussen. Evolutionär betrachtet sind peptidvermittelte Regulationsmechanismen hoch konserviert. Analoge Effekte wurden in Pflanzen, Hefen, Insekten, Nagetieren und humanen Zelllinien nachgewiesen (Abb. 2) [3, 11]. Dies unterstützt die Hypothese, dass kurze Peptide eine ursprünglichere, grundlegende Regulationsebene darstellen, die älter ist als viele hormonelle Signalwege.

(3) AEDG (Epitalon) und neurogene Differenzierung

Das Tetrapeptid AEDG (Ala-Glu-AspGly), auch als Epitalon bekannt, zählt zu den am intensivsten untersuchten Bioregulatorpeptiden [12 – 14]. Ursprünglich aus der Epiphyse isoliert, wurde AEDG mit einer Verlängerung der Lebensspanne, einer Normalisierung zirkadianer Rhythmen und einer Reaktivierung altersabhängiger Zellfunktionen in Verbindung gebracht [12, 13]. Auf zellulärer Ebene zeigt AEDG eine ausgeprägte Wirkung auf humane mesenchymale Stammzellen. Mehrere Studien belegen eine verstärkte neuronale Differenzierung, charakterisiert durch die Hochregulation neurogener Marker wie Nestin, Growth associated Protein (GAP) – P-43, β-Tubulin III, Doublecortin und MAP2 [14, 15]. Parallel dazu wird eine Suppression proliferationsassoziierter Gene beobachtet, was auf eine gezielte Förderung der Reifung neuronaler Phänotypen hindeutet. Molekulardynamische Simulationen und biochemische Analysen zeigen, dass AEDG bevorzugt an Histon-H1 sowie an H3- und H4-Domänen bindet [14, 16]. Diese Bindung führt zu einer Lockerung der Chromatinstruktur in neurogenen Genloci. Zusätzlich wurden Effekte auf die Telomeraseaktivität, oxi­-
dativen Stress und die Stabilisierung von Telomer­regionen beschrieben, was die Einordnung von AEDG als geroprotektives Peptid unterstützt [12, 13, 16].

(4) Peptidregulation der chondrogenen Stammzelldifferenzierung

Die Degeneration von Gelenkknorpel stellt eine der größten therapeutischen Herausforderungen der Orthopädie dar. Mesenchymale Stammzellen (englisch: mesenchymal stem cells, MSCs) bieten ein hohes regeneratives Potenzial, dessen gezielte chondrogene Differenzierung jedoch komplex reguliert ist [17]. Neben klassischen Wachstumsfaktoren wie Transforming Growth Factor beta (TGFβ) und Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) rücken kurze Peptide zunehmend in den Fokus, da sie spezifische Signalwege modulieren, ohne die mit Wachstumsfaktoren assoziierten Nebenwirkungen [18, 19]. Peptidsequenzen, die von Knorpel-ECM-Proteinen oder Wachstumsfaktoren abgeleitet sind (z. B. Arginin-Glycin-Aspartat (RGD-), Collagen-Phenylalanin-Glycin-Glutamat-Arginin (CFOGER-), N-Cadherin- oder Bone-Morphogenetic-Protein-mimetische (BMP-mimetische Peptide), aktivieren gezielt Smad-, Wnt/­β-Catenin- (WNT-) und Mitogen-activated-protein-kinase (MAPK-) Signalwege [18 – 20]. Dies führt zu einer gesteigerten Expression zentraler chondrogener Marker wie Sex-determining-region-Y-box-9- (SOX9-) und Kollagen-Typ-IIAlpha-1 (COL2A1-) und Aggrecan sowie zu einer verbesserten extrazellulären Matrixorganisation [18 – 20]. Im Vergleich zu rekombinanten Wachstumsfaktoren zeichnen sich Peptide durch eine höhere Stabilität, bessere Steuerbarkeit der Dosis-Wirkungs-Beziehung und ein geringeres Risiko ektoper Ossifikation aus [17, 19]. Diese Eigenschaften machen sie zu vielversprechenden Kandidaten für zukünftige zellbasierte Therapiestrategien bei Osteoarthritis und posttraumatischen oder degenerativen Knorpelschäden.

Diskussion und Schlussfolgerung

Über alle vier Themengebiete hinweg zeigt sich ein konsistentes Wirkprinzip ultrakurzer Peptide: Sie wirken primär über epigenetische Mechanismen auf Ebene der Genexpression (Abb. 3) [2, 3, 9]. Ihre hohe Spezifität, geringe Toxizität und orale Bioverfügbarkeit machen sie zu attraktiven Kandidaten für regenerative Medizin, Sportmedizin, Neuroregeneration und Arthrosetherapie [6 – 8,12 –15]. Die Evidenzlage ist jedoch heterogen. Während für bestimmte Peptide (z. B. AEDG / Epitalon, KE, KED, AEDL) umfangreiche präklinische Daten sowie kleinere klinische Studien vorliegen, fehlen für viele Anwendungen randomisierte, placebokontrollierte Multicenterstudien nach westlichen Evidenzstandards [2, 12]. Zukünftige Forschung sollte sich auf standardisierte klinische Studien, Dosis-Wirkungs-Beziehungen und kombinierte Therapieansätze konzentrieren.

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An dem Artikel hat als Co-Autor Werner Ulrich (The Bioregulator Company) mitgearbeitet.

Dabei fließt dieses „Qi“ auf definierten Bahnen – den Leitbahnen oder so genannten Meridianen – durch den Körper und versorgt die Funktionskreise, also die Organe. Die Akupunktur macht sich diese Meridiane zu nutze. Die TCM geht aber über die reine Akupunktur hinaus, wie im Weiteren ausgeführt werden soll. 

Einflüsse auf die Leistung

Bestimmte Personen verfügen über höhere sportliche Fähigkeiten als andere. Die Mechanismen, die diesen Unterschieden zugrunde liegen, wurden in den letzten Jahren immer besser verstanden [1]. Das Interesse an einem personalisierten Ansatz nimmt im Sport zu, um die individuelle Leistungsfähigkeit in Ausdauer- und Kraftsportarten zu maximieren [2, 3]. Die medizinische Forschung hat sich zunehmend auf die genetischen Aspekte konzentriert, die Spitzensportler charakterisieren [4]. Auch ihre Ernährungsweise [2] steht seit jeher im Fokus des Interesses. Die Diskussionen betreffen vornehmlich die Auswahl bestimmter Makronährstoffe wie Kohlenhydrate, Eiweiße und Fette sowie Mikronährstoffe und Spurenelemente. In letzter Zeit wächst das Interesse an dem Einsatz von, aus der TCM bekannten, sekundären Pflanzenstoffen und Heilpilzen mit ihren Phytokomplexen in der Sportlerernährung. Sie stellen eine heterogene Klasse von Verbindungen mit nicht nur antioxidativen und entzündungshemmenden, sondern insbesondere auch regulatorischen Eigenschaften hinsichtlich der Epigenetik und der Stoffwechselregulation dar [5]. Dies kann durch eine Fülle von Mechanismen erreicht werden, sowohl direkt über Rezeptorproteine als auch indirekt durch die Modulation der Transkriptionsfaktoren oder kritischer Enzyme in Überlebens- und bioenergetischen Signalwegen [6, 7]. Eine der größten Herausforderungen auf diesem Gebiet ist das Verständnis um die Wechselwirkungen zwischen Phytokomplexen und dem menschlichen Körper, auch unter Berücksichtigung der grundlegenden Rolle, die die Zahn- und Darmmikrobiota bei deren Digestion, Absorption und Bioverfügbarkeit spielt [8]. Genetische und epigenetische Faktoren machen etwa 50 – 80 % der interindividuellen Unterschiede bei der Körperzellmasse aus. Dies hat einen wesentlichen Einfluss auf die Wachstumsreaktion der Muskeln [9]. Darüber hinaus können endokrine Faktoren, die Zusammensetzung der Muskelfasern, psychologische Aspekte (erhöhter Sympathikotonus) und die Ernährung Genotyp-assoziierte Unterschiede aufweisen und die sportliche Leistung beeinflussen [10]. 

Epigenetische Reparatur- und Stoffwechselregulations­mechanismen

Jede sportliche Betätigung führt zu einem erhöhten Sauerstoffbedarf und Mikrotraumen in der Muskulatur, welche oxidativen Stress auslösen. Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffradikale (ROS /
RNS) werden vom Skelettmuskel aus einer Reihe von Quellen produziert, einschließlich Phospholipase A2 und enzymatischen Quellen wie NADPH-Oxidase und Xanthinoxidase [9]. ROS /RNS sind wichtige Signalmoleküle und werden mit der kontraktionsvermittelten Glukoseaufnahme in den Muskeln und der Kontrolle der Durchblutung der Skelettmuskulatur in Verbindung gebracht. Der Hypoxie-induzierende Faktor 1α (HIF-1 α) kann hier als Masterregulator, auch mit Blick auf die Mitochondrienfunktion, angesehen werden (Abb.1 + 2) [11]. Langanhaltende, hochintensive und/oder ungewohnte Trainingseinheiten können zu kontraktil bedingten Schäden und Entzündungsreaktionen mit übersteigertem oxida­tivem Stress, mitochondrialer Dysfunktion und Aktivierung von Entzündungskaskaden führen, weshalb diese vermieden werden sollten. Es wird aktuell immer wieder kontrovers diskutiert, ob die exogene Zufuhr von antioxidativ wirkenden Substanzen der Entwicklung von Muskelschmerzen und – traumata sowie der Regenerationszeit dienlich sind oder aber kontraproduktiv wirken [12]. Sekundäre Pflanzenstoffe, Vitalpilze, aber auch Vitamin D3 und Omega-3-Fettsäuren können nicht, wie z. B. Vitamin A, C und E, nur als reine Sauer­stoffradikalfänger eingestuft werden. Vielmehr führen sie zur Aktivierung spezifischer Signaltransduktionswege, die an zytoprotektiven und energetischen Reaktionen beteiligt sind (NERF2 / Keap1 / ARE, PGC-α1, AMPK, MAPK, NF-kB, Histon-Deacetylasen). Sie sind somit in der Lage, durch epigenetische Reparatur- und Stoffwechsel­regulationsmechanismen direkt in die Genregulation einzugreifen, die an zellulären und mitochondrialen Anpassungsprozessen beteiligt sind. Diese wirken sich sowohl kurz-, wie auch langfristig positiv auf die sportliche Leistung sowie die Verletzungsanfälligkeit aus [13]. Aus diesem Grund sollten sekundäre Pflanzenstoffe der TCM wie z. B. Curcumin, Boswellia, Betain, Berberin, Resveratrol, Rhadiola rosea [14], Ashwagandha [15], das Isothiozyanat Sulforaphan [35] und Vitalpilze wie z. B. Cordyceps oder Reishi, auch über die Zufuhr sinnvoll abgestimmter angereicherter Protein-Energy Drinks, in die Sportlerernährung eingebaut werden. Die Kombination verschiedener sekundärer Pflanzenstoffe wie z. B. Sulforaphan i.K. mit Vitamin D3 und Curcumin ist durchaus sinnvoll, da sie zu einer Steigerung der Effekte führt [36, 37].

Mikrobiota

Ein wesentliches Momentum in der Interaktion zwischen dem Darm und dem zentralen Nervensystem (ZNS) stellt die Stabilität der Mikrobiota dar. Sie ist maßgeblich an der Aufrechterhaltung einer korrekten Darmpermeabilität und -funktionalität beteiligt. Störungen der Darmmikrobiota im Rahmen von körperlichen Belastungen führen zu Veränderungen der Mikrozirkulation und konsekutiv auch der Darmbarriere, insbesondere der „tight-junctions“ (ZO-1, ZO-2). Die Permeabilitätsstörung wird auch als „leacky-gut-Syndrom“ bezeichnet. Das Ausmaß und die Dauer der Belastung scheinen hier ebenso eine Rolle zu spielen, wie die Stress bedingte Aktivierung neuro-endokriner Faktoren (z. B. Katecholamine, Kortisol, Neuropeptid Y, GABA) [16, 17]. In letzter Konsequenz haben die Veränderungen der Mikrobiota nicht nur Auswirkungen auf die Bildung der für den Körper und die Enterozyten nutritiv wichtigen kurzkettigen Fettsäuren (SCFA), wie z. B. Butyrat und Propionat, sondern auch auf die Verstoffwechslung und Resorption von sekundären Pflanzenstoffen. Moderate Belastung fördert das Wachstum von Butyrat bildenden Bakterien wie Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia hominis, Akkermansia muciniphila und Bifidobacterium spp. [18, 19]. Bei Ausdauer- / Elitesportlern findet sich indes häufig eine in ihrer Diversität gestörte Bakterienflora mit einer u. a. Reduktion Butyrat bildender Bakterien [20]. Die durch Stress, Malnu­trition und Mikrozirku­lationsstörungen bedingte Permeabi­litätsstörung des Darmes triggert Entzündungskaskaden in der Lamina propria mit Auswirkungen auf die Darm-Hirn-Achse und die Blut-Hirnschranke (Abb. 3). Mehrere sekundäre Pflanzenstoffe der TCM können auch hier funktionelle Auswirkungen auf die Kontrolle der Entzündungsdynamik und die Stabilität der Mikrobiota haben, indem sie sowohl nutrazeutische als auch prebiotische Wirkungen entfalten. Insbesondere Curcumin, Grüntee-Catechine, Boswellia, Berberin [16] und Ashwagandha [15] weisen sehr gute funktionelle Eigenschaften bei der Bewältigung dieser Situationen auf. Ebenso haben sich, wie beim Reizdarmsyndrom, Übungen aus der TCM wie Tai-Chi oder Yoga, welche den Sympathikotonus senken und den Vagus stärken, als hilfreich erwiesen [21]. Darüber hinaus spielt hier die Auswahl der Makronährstoffe eine wesentliche Rolle. Eine kohlenhydratarme, Fruktose limitierte und D-Ribose, D-Galaktose und Mannose angereicherte Ernährung und die Auswahl der Eiweißquelle (z. B. Molke, fermentierte Linsen, Samen und Nüsse) kann die durch das „leacky-gut“ hervorgerufene abdominelle Symptomatik lindern und entzündungshemmend wirken. Zudem fördert D-Galaktose die Redoxbalance [22], die Hormesis [23], die epigenetische Regulation von Knorpel [24], eine metabolische Reprogrammierung [25] und unterstützt die Muskelphysiologie [26].

Zahngesundheit

Bei der Zahngesundheit spielen Lösungsansätze der TCM eine große Rolle. Die Zahnmeridiane haben einen wesent­lichen Einfluss auf die Integrität der Organsysteme und vice versa. Bei Elitesportlern konnte eine hohe Prävalenz verschiedener Stadien der Entzündung im Zahnbereich gefunden werden. Gleichwohl zeigt sich eine Veränderung der körperlichen Versehrtheit (vermehrte Muskelverletzungen, veränderte Blutparameter), der körperlichen Fitness sowie der Zahnhygiene bei Spitzensportlern mit Parodontitis [27, 28]. Physischer und psychischer Stress fördert eine Dysbiose im Mundraum und somit die Parodontitis, nicht zuletzt auch durch eine Verminderung des pH-Wertes und eine gesteigerte Biofilm­bildung. Durch den Einsatz bestimmter sekundärer Pflanzenstoffe, wie z. B. Berberin, kann die Zahngesundheit durch Hemmung der Biofilmbildung und des Bakterienwachstums verbessert werden [29]. Die Verminderung der Zufuhr raffinierter und versteckter Zucker ist von wesentlicher Bedeutung. D-Galaktose und D-Ribose fördern indes die Zahngesundheit [30, 31]. Auch kann der Einsatz von „Qi“ fördernden Übungen den psycho-vegetativ stimulierten Sympathikotonus bei Sportlern herabsetzen und auf diesem Wege hilfreich sein. Eine Brücke zwischen Qigong und Tai-Chi Übungen können für Athleten auch die KiD Übungen bilden [32, 33]. Im Wesentlichen sollte jedoch ein besonderes Augenmerk auf eine antientzündliche Ernährung [34] und die biologisch zahnmedizinische Vorsorge bei Sportlern gelegt werden.

Fazit

Die derzeitige Grenze der TCM-Forschung im Sport ist der reduktionistische Ansatz, der in der Regel dazu führt, dass man sich auf bestimmte Ergebnisse bei bestimmten Athleten konzentriert, und zwar häufig in Studien mit kleinen Probandenzahlen, ohne das enorme Potenzial zu berücksichtigen, dass diese Verbindungen auf die Gesundheit haben könnten, wenn sie systemisch betrachtet würden. Zudem stellt die Bioverfügbarkeit der sekundären Pflanzenstoffe in der TCM ein noch nicht vollständig gelöstes Problem dar. Die Bioverfügbarkeit sekundärer Pflanzenstoffe wird wesentlich über das Mikrobiom, die individuelle Metabolisierung über den entero-hepatischen Kreislauf aber auch durch die Extraktionsmethode und die Darreichungsform auf Herstellerseite moduliert. Dies sollte bei der Auswahl der Präparate und der Dosierung berücksichtigt werden. Insbesondere sollte auf die Reinheit und eventuelle Belastungen der Nahrungsergänzungsmittel geachtet werden. Hier trennt sich Spreu vom Weizen… . 

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