This is based not only on ethical concerns and the risk of development of certain tumors derived from embryonic stem cells, but also on the fact that these cells are not the patient’s own cells. This may cause transplant rejection reactions, and prevent integration of cells derived from embryonic stem cells into the host tissue. Even for so-called induced pluripotent stem cells (iPS cells) clinical applications are missing, not only for the complexity of the procedure, but particularly based on the risk of the development of cancer by these cells.

To better understand the general idea behind the application of stem cells in regenerative medicine, one should realize that, under physiological conditions, maintenance and restoration of organ function is mostly achieved by local cells, including so-called tissue resident stem cells. However, in the event of acute trauma or disease, the sudden demand of new cells during the healing response may exceed the plasticity of the local cell populations. Furthermore, the ability of the tissue resident stem cells to re-enter the cell cycle and to asymme­trically divide is limited: this eventually limits the extent of self-renewal (and, thus, the self-healing power of the body) following major loss of cells in damaged tissue. 

However, there is a further type of stem cells present in the adult body, with the potential to develop (differentiate) into cells of all three embryonic germ layers (ectoderm, mesoderm, endoderm). These cells, which are termed vascular associated pluripotent stem cells (vaPS cells), are located in the walls of small blood vessels. Since blood vessels are the basis for the formation of tissue and organs in a developing body, these vaPS cells are also found in every organ of the adult body. It is currently unknown to which extent these vaPS cells participate in the physiological maintenance and restoration of organ functions. In any case, unlike embryonic stem cells and iPS cells, vaPS cells do not have their own, intrinsic program for the formation of new tissue, but become active in response to specific signals released and transmitted by diseased tissue. Considering this fundamental difference, the vaPS cells have become an attractive option for regenerative therapy purposes without the risk of malignant transformation.

As long as the aforementioned local self-healing power of the body is sufficient to restore physiological body structures and functions in the event of trauma or disease, all treatment efforts should primarily focus on this. A variety of methods, including but not limited to physiotherapy, osteopathy, extracorporeal shock wave therapy (ESWT), laser therapy and the injection of platelet-rich plasma (PRP), can make valuable contributions through stimulation of local regeneration.

However, a patient’s body’s localized self-healing power can eventually exhaust. As a consequence, physiological body structures and functions can no longer be restored by the local stem cell pool. If this happens in the musculoskeletal system, further conservative measures will have a high risk of failure. In essence, one can treat the patient with as much physiotherapy, ESWT, laser or other modalities as desired, and one can inject as much PRP as one wishes and patients request: these interventions will not work, or they only work to a limited extent because the cells that are supposed to effect the repair are simply not there any longer, or cannot adequately react to stimulation. 

This is exactly where the targeted use of the body’s own vaPS cells comes into play, because they can be harvested and isolated from the body’s own adipose tissue. Practically every one of us has a certain amount of body fat, which the orga­nism can spare, and which can be obtained by mini-liposuction on the abdomen, the flanks or the thighs in an outpatient procedure with low risk and without general anesthesia; 100 grams of adipose tissue are sufficient in most instances. Adipose derived regenerative cells (ADRCs) (which contain the va­PS cells]) can then be isolated from the adipose tissue using relatively simple technologies. ADRCs are a mixture of cells including vaPS cells, progenitor cells, cells of the walls of the blood vessels (pericytes, endothelial cells, endothelial precursor cells and fibroblasts) and blood cells. Until a few years ago, it was thought that it was important to isolate the stem cells from the ADRCs in the next step and to multiply them in the laboratory (i.e. in cell culture) before using them thera­peutically, resulting in so-called adipose derived stem cells (ADSCs). However, there is now good evidence that uncultured ADRCs are superior to cultured ADSCs for regeneration of tendons and bone. One of the reasons for this is that uncultured ADRCs contain cell types that can no longer be found in cultured ADSCs. 

The use of fresh, uncultured ADRCs instead of cultured ADSCs has two other important advantages for the patient: (i) as the cells are not cultivated in a laboratory, the possible risk of conta­mination by bacteria and viruses is avoided, and (ii) treatment with uncultured ADRCs is a real point of care procedure. Within a very short time span and in the same surgical setting, the adipose tissue can be obtained by mini-­liposuction and the ADRCs can be injected to the point in the body where they are needed.

As evidenced by a large number of ani­mal studies, treatment of pathologies of the musculoskeletal system with ADRCs is safe (i.e. does not lead to the develop­ment of cancer and other undesirable side effects) and treatment with ADRCs or ADSCs leads to a significant improvement of the structure and function of a damaged organ or tissue. Based on these highly positive results, treatment of human patients specifically with uncultured ADRCs started a few years ago. Both of us have been involved in a feasibility study approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA), that demonstrated for the first time that in patients suffering from symptomatic, partial-thickness rotator cuff tear (sPTRCT) who had not responded to over six weeks of conser­vative management, a single application of ADRCs led to rapid and long-lasting improvement in the clinical situation, with an improvement in the American Shoulder and Elbow Surgeons Standardized Shoulder Assessment Form (ASES) total score from 58.7 ± 19.2 (mean ± standard error of the mean) before treatment to 86.1 ± 4.9 at 24 weeks post treatment and 89.4 ± 4.9 one year post treatment (Hurd et al., J Orthop Surg Res 2020;15(1):122). The results of a control group of patients treated with corticosteroid injections (a standard therapy for the condition at hand) were statistically significantly worse than the results of the patients treated with ADRCs (in the control group the mean ASES score was 50.6 ± 6.7 before treatment, 60.8 ± 6.2 at 24 weeks post treatment and 68.4 ± 4.4 one year post treatment). In retrospect, the poor performance of the standard the­rapy (injection of corticosteroid) is not really surprising when it becomes clear that, when the local self-healing power of the body is exhausted, the injection of corticosteroids certainly leads to reduction of inflammation (and thus pain relief) in the affected shoulder, but cannot result in healing. To verify the results of this initial safety and feasibility pilot study in a larger patient popu­lation, a randomized controlled trial on 246 patients suffering from sPTRCT is currently ongoing.

Of note, no special follow-up treatment is necessary after the application of ADRCs. Accordingly, patients can return to routine care immediately after the application of ADRCs.

Summary

In summary, the use of ADRCs in the management of pathologies of the musculoskeletal system (including tendons) seamlessly fits into modern orthopedic treatment concepts. The patients receive treatment with their own body’s self-­healing power, which is just recovered and transferred from one “healthy” site to another site of the body in need for repair. This reflects a natural and intrinsically existing mechanism of the body, to mobilize stem cells from adipose tissue (however, in often not sufficient amounts) and transfer cells for “self-­healing” to damaged organs and tissues in need for repair.

Dies basiert nicht nur auf ethischen Bedenken und dem Risiko der Entwicklung bestimmter Tumore aus embryonalen Stammzellen, sondern auch auf der Tatsache, dass es sich bei diesen Zellen nicht um die eigenen Zellen der Patienten handelt. Dies kann Transplantat­abstoßungsreaktionen hervorrufen und verhindert, dass Zellen, die von embryo­nalen Stammzellen stammen, sich in das Wirtsgewebe integrieren können. Auch für die sogenannten induced pluripotent stem cells (induzierte pluripotente Stammzellen; iPS-Zellen) fehlen klinische Anwendungen, nicht nur wegen der Komplexität des Verfahrens, sondern insbesondere aufgrund des Risikos der Krebsentstehung durch diese Zellen.

Anwendung in der regenerativen Medizin

Um die allgemeine Idee hinter der Anwendung von Stammzellen in der rege­nerativen Medizin besser zu verstehen, sollte man sich darüber im Klaren sein, dass unter physiologischen Bedingungen die Aufrechterhaltung und Wiederherstellung der Organfunktion hauptsächlich durch lokale Zellen erreicht wird, einschließlich sogenannter gewe­be­­­resi­denter Stammzellen. Im Falle eines akuten Traumas oder einer Krankheit kann jedoch der plötzliche Bedarf an neuen Zellen während der Heilungsreaktion die Plastizität der lokalen Zellpopulationen übersteigen. Darüber hinaus ist die Fähigkeit der geweberesidenten Stammzellen, wieder in den Zellzyklus einzutreten und sich asymmetrisch zu teilen, eingeschränkt, was schließlich das Ausmaß der Selbsterneuerung (und damit die Selbstheilungskräfte des Körpers) nach einem größeren Verlust von Zellen im geschädigten Gewebe limitiert. Andererseits ist im erwachsenen Körper eine weitere Art von Stammzellen vorhanden, die das Potenzial hat, sich zu Zellen aller drei embryonalen Keimblätter (Ektoderm, Mesoderm, Entoderm) zu entwickeln (differenzieren). Diese Zellen, die als vascular associated, pluripotent stem cells (vaskulär assoziierte pluripotente Stammzellen; vaPS-Zellen) bezeichnet werden, befinden sich in den Wänden kleiner Blutgefäße. Da Blutgefäße die Grundlage für die Bildung von Gewebe und Organen in einem sich entwickelnden Körper sind, finden sich diese vaPS-Zellen auch in jedem Organ des erwachsenen Körpers. Inwieweit diese vaPS-Zellen an der physiologischen Aufrechterhaltung und Wiederherstellung von Organ­funktionen beteiligt sind, ist derzeit nicht bekannt. Anders als embryonale Stammzellen und iPS-Zellen verfügen die vaPS-Zellen jedenfalls nicht über ein eigenes, intrinsisches Programm zur Bildung von neuem Gewebe, sondern werden als Reaktion auf bestimmte Signale aktiv, die von erkranktem Gewebe abgegeben und weitergeleitet werden. In Anbetracht dieses grundlegenden Unterschieds sind die vaPS-Zellen zu einer attraktiven Option für regenerative Therapiezwecke ohne das Risiko einer malignen Transformation geworden.

Solange die oben genannten lokalen Selbstheilungskräfte des Körpers ausreichen, um im Falle eines Traumas oder einer Erkrankung physiologische Körperstrukturen und -funktionen wiederherzustellen, sollten sich alle Behandlungsanstrengungen primär darauf kon­zentrieren. Eine Vielzahl von Methoden, darunter Physiotherapie, Osteopathie, extrakorporale Stoßwellentherapie (ESWT), Lasertherapie und die Injektion von plättchenreichem Plasma (PRP), können durch die Stimulierung der lokalen Regeneration wertvolle Beiträge leisten. Allerdings kann die örtlich begrenzte Selbstheilungskraft des Körpers irgendwann erschöpft sein. Als Folge können physiologische Körperstrukturen und -funktionen nicht mehr durch den lokalen Stammzellpool wiederhergestellt werden. Liegt ein solcher Zustand bei Schädigungen des Bewegungsapparates vor, haben weitere konservative Maßnahmen ein hohes Versagensrisiko. Diese Maßnahmen werden dann nicht oder nur begrenzt wirken, weil die Zellen, die die Reparatur bewirken sollen, einfach nicht mehr vorhanden sind oder nicht ausreichend auf die Stimulation reagieren können. Genau hier setzt der gezielte Einsatz körpereigener vaPS-Zellen an, denn diese können aus dem körpereigenen Fettgewebe gewonnen und isoliert werden. Praktisch jeder von uns hat eine gewisse Körperfettmenge, die der Organismus entbehren kann und die durch Mini-Liposuktion am Bauch, den Flanken oder den Oberschenkeln ambulant, risikoarm und ohne Vollnarkose gewonnen werden kann; 100 g Fettgewebe sind in den meisten Fällen ausreichend. Die sogenannten adipose derived regenerative cells (aus Fettgewebe isolierte regenerative Zellen; ADRCs), die die vaPS-Zellen enthalten, können dann unter Verwendung relativ einfacher Technologien aus dem Fettgewebe isoliert werden. ADRCs sind eine Mischung aus Zellen, einschließlich vaPS-Zellen, Vorläuferzellen, Zellen der Wände der Blutgefäße (Perizyten, Endothelzellen, Endothelvorläuferzellen und Fibroblasten) und Blutzellen. 

Bis vor einigen Jahren hielt man es für notwendig, im nächsten Schritt die Stammzellen aus den ADRCs zu isolieren und vor dem therapeutischen Einsatz im Labor (d.h. in Zellkultur) zu vermehren, woraus sogenannte adipose derived stem cells (von Fettgewebe abgeleitete Stammzellen; ADSCs) resultieren. Es gibt jedoch inzwischen gute Belege dafür, dass nicht kultivierte ADRCs kultivierten ADSCs für die Regeneration von Sehnen und Knochen überlegen sind. Einer der Gründe dafür ist, dass nicht kultivierte ADRCs Zelltypen enthalten, die in kultivierten ADSCs nicht mehr zu finden sind. Die Verwendung von frischen, nicht kultivierten ADRCs anstelle von kultivierten ADSCs hat zwei weitere wichtige Vorteile für die Patienten: (i) Da die Zellen nicht in einem Labor kultiviert werden, wird das mögliche Risiko einer Kontamination durch Bakterien und Viren vermieden, und (ii) die Behandlung mit nicht kultivierten ADRCs ist ein echtes Point-of-Care-Verfahren. Innerhalb von ca. zwei Stunden (d. h. während derselben Behandlung) kann das Fettgewebe durch Mini-Liposuktion gewonnen und die ADRCs an die Stelle im Körper injiziert werden, wo sie benötigt werden.

Studien und Anwendungsergebnisse

Durch eine große Anzahl von Tierstudien ist belegt, dass Behandlungen von Pathologien des Bewegungsapparates mit ADRCs sicher sind (d. h. die Behandlungen führen nicht zur Entstehung von Krebs und anderen unerwün­schten Nebenwirkungen) und Behand­lungen mit ADRCs oder ADSCs führen zu einer signifikanten Verbesserung der Struktur und Funktion eines geschädigten Organs oder Gewebes. Basierend auf diesen äußerst positiven Ergebnissen wurde vor einigen Jahren mit der Behandlung menschlicher Patienten speziell mit nicht kultivierten ADRCs begonnen. Wir waren an einer von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) genehmigten Machbarkeitsstudie beteiligt, die zum ersten Mal zeigte, dass bei Patienten mit symptomatischem Teilriss der Rotatorenmanschette (symp­tomatic partial thickness rotator cuff tear; sPTRCT) ohne signifikante Verbesserung durch konservative Behandlung über sechs Wochen eine einzige Anwendung von ADRCs zu einer schnellen und lang anhaltenden Verbesserung der klinischen Situation führte, mit einer Verbesserung des Gesamtscores des American Shoulder and Elbow Surgeons Standardized Shoulder Assessment Form (ASES) von 58,7 ± 19,2 (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts) vor der Behandlung auf 86,1 ± 4,9 24 Wochen nach der Behandlung und 89,4 ± 4,9 ein Jahr nach der Behandlung (Hurd et al., J Orthop Surg Res 2020;15(1):122). Die Ergebnisse einer Kontrollgruppe von Patienten, die mit einer Kortikosteroid-Injektion (einer Standardtherapie für sPTRCT in den USA) behandelt wurden, waren statistisch signifikant schlechter als die Ergebnisse der Patienten, die mit ADRCs behandelt wurden (in der Kontrollgruppe betrug der mittlere ASES-Wert 50,6 ± 6,7 vor der Behandlung, 60,8 ± 6,2 24 Wochen nach der Behandlung und 68,4 ± 4,4 ein Jahr nach der Behandlung). Das schlechte Abschneiden der Standardtherapie (Injektion von Kortikosteroid) ist im Nachhinein nicht wirklich verwunderlich, wenn man bedenkt, dass bei Erschöpfung der lokalen Selbstheilungskräfte des Körpers die Injektion von Kortikosteroid durchaus zu einem Rückgang der Entzündung (und somit der Schmerzsymptomatik) in der betroffenen Schulter führen kann, aber eben nicht zur Heilung. Um die Ergebnisse dieser ersten Pilotstudie in einer größeren Population von Patienten zu verifizieren, läuft derzeit eine randomisierte kontrollierte Studie an 246 Patienten mit sPTRCT in den USA. Es sollte auch erwähnt werden, dass nach der Anwendung von ADRCs keine spezielle Nachbehandlung erforderlich ist. Dementsprechend können Patienten unmittelbar nach der Anwendung von ADRCs zur Routineversorgung zurückkehren.

Fazit

Zusammenfassend fügt sich der Einsatz von ADRCs bei der Behandlung von Pathologien des Bewegungsapparates (einschließlich Sehnen) nahtlos in moderne orthopädische Behandlungskonzepte ein. Die Patienten erhalten eine Behandlung mit körpereigenen Selbstheilungskräften, die von einer „gesunden“ Stelle an eine andere, reparaturbedürftige Stelle des Körpers übertragen werden. Dies spiegelt einen natürlichen und intrinsisch vorhandenen Mechanismus des Körpers wider, Stammzellen aus Fettgewebe (allerdings in oft nicht ausreichender Menge) zu mobi­lisieren und Zellen zur Selbstheilung in geschädigte Organe und reparaturbedürftiges Gewebe zu transferieren.