Schon in der Formulierung des Hintergrundes der Studiengrundlage für die Evidenz der Hyaluronsäureinjektion bei der Arthrosebehandlung wird ausdrücklich darauf hingewiesen, die Hyaluronsäure im Allgemeinen und nicht bezüglich einzelner Produktvorteile zu behandeln [1]. Genau diese Unschärfe in der Beurteilung von Hyaluronsäuren führt doch zu einer Fehleinschätzung der Wirksamkeit und Sicherheit der Arthrosetherapie durch unterschiedlichste Hyaluronsäurepräparationen, die im Übrigen stehts mit den von den gesetzlichen Krankenkassen bezahlten Maßnahmen [1] flankiert sein sollten.

Welche Produkteigenschaften der Hyaluronsäure sind also maßgeblich in der Beurteilung der Wirksamkeit der Substanz.

1. Molekularität und Vernetzung
2. Viskosität
3. Konzentration
4. Biofermentative Herstellung vs. tierische Produktgrundlage (aviane Proteine)
5. Injektionsintervall [(1.-5.) 20]

Ferner ist es von Bedeutung, welches Applikationsprotokoll der Arthrosetherapie mit IAHS zugrunde gelegt wird. So ist das Risiko häufiger Injektionen sicher höher einzuschätzen als die wiederholte Gabe in großen Zeitabständen (bis zu 6 Monaten).

• Bildgestützte Injektion

Auch ist die Art der Injektion von eminenter Bedeutung, so ist es immer noch verbreitete Praxis ohne bildgestütztes Verfahren die IAHS im Gelenk zu platzieren, obwohl in verlässlichen Studien die Ungenauigkeit der „Freihandinjektionen“ nachgewiesen wurde. Ultraschall-gestützte Verfahren bieten größtmögliche Treffsicherheit und haben den Vorteil der Strahlenfreiheit [2].

• Leitlinien

Letztlich ist die Indikation zur intraartikulären Injektion mit Hyaluronsäure bei Gonarthrose klar in der deutschen Sk2 Leitlinie zur Gonarthrosetherapie geregelt und angelehnt an andere große internationale Gesellschaften, die zunehmend den therapeutischen Nutzen der Substanz würdigen [3].In der S3 LL(2024) heißt es: „es kann aufgrund der widersprüchlichen Evidenz keine Empfehlung zum Einsatz von intraartikulärer Hyaluronsäure-Injektion abgegeben werden“ analoge Empfehlungen gibt es für die Anwendung von Eigenblutderivaten(PRP).  Andere europäische Empfehlungen wurden sinngemäß positiver formuliert [4]

Im Wesentlichen hat der BVOU in einer Stellungnahme der Negativbeurteilung widersprochen [5].

Diskussion

Hyaluronsäure als Überbegriff verschiedener sehr heterogener Subgruppen mit unterschiedlichsten Wirkqualitäten und Risikoprofilen wird wissenschaftlich ganz überwiegend als Gesamtheit einer Grundstruktur gesehen und in relevanten Metaanalysen ohne Trennschärfe analysiert. Dies ist die Grundlage für seine diskrepante Beurteilung in der Literatur (RCT´s/MA´s). Wenige Autoren stellen trotz dieser konflikthaften Darstellung Hyaluronsäure im Gesamten in den Verdacht der Unwirksamkeit mit relevanten Nebenwirkungen (SAE) [6]. Dennoch erlangten HA´s wegen ihres potentiellen Nutzen bei Versagen von konventionellen oralen Medikationen (NSAR/ Opioide) oder deren höherem Risikoprofils positive Erwähnung in eine großen Anzahl von internationalen und nationalen Leitlinien [7]. Maheu [8] stellte eindeutig in seiner Übersicht anhand ernstzunehmender MA´s und RCT’s die Sicherheit der Anwendung der IAHS dar. Im Kontrast dazu ergeben sich hohe Risiken der Leitlinien- empfohlenen NSAR und Opioide sowie Steroidinjektionen.

Die Wirksamkeit von HA ergab sich eindeutig aus RCT´s und der Bestimmung der sog. „effect sizes“ (ES) im Vergleich zu oralen und i.a. Therapiealternativen sowie Plazeboanwendungen (n. Bannuru et al. 2015;1111) [9].

Filippo Migliorini publizierte 2025 mit Level I Evidenz die Überlegenheit bei der Schmerzlinderung zwischen 1-6 Monaten von UHMWHS und HMWHS gegenüber anderen (MMWHS, LMWHS) [10]. Der Effekt der Vernetzung zeigt in der klinischen Erfahrung bessere Ergebnisse als einfach-kettige Struktur der HS, der wissenschaftliche Nachweis steht noch aus. Kombinationsanwendungen von (U-)HMWHS und PRP scheint den klinischen Effekt noch zu verstärken. Zu Viskosität und Konzentrationen der HS-Anwendungen bestehen inkonklusive Positionen. Nachweislich entfalten LMWHS katabole Effekte auf Knorpelzellen bei intraartikulärer Anwendung, im Kontrast dazu wirken (U-HMWHS) antikatabol [11]. Altman sprach sich für die Verwendung fermentativ hergestellter HS vs. avianen Produkten bei geringeren Nebenwirkungen aus [12], Schiltenwolf betonte dieses in publikatorischen Organen der Ärztekammer [13].

Langzeitstudien zu HS – Injektionen zeigten positive Wirkung bei 80% der Patienten über einen 3-Jahre Zeitraum [14]. Auch zeigte sich eine hohe Anwendungssicherheit bei wiederholter Anwendung der IAHS über 6-18 Monate mit einer SAE-Rate von 0.008 (95% CI: 0.001 0.055) [15]. Darüber hinaus gibt eine große retrospektive Datenanalyse Hinweise für verbessertes Patienten Outcome durch klinische Verzögerung einer Knieendoprothesenimplantation (KTEP) zwischen 2.2-3,6 Jahren bei 5 oder mehr Behandlungszyklen mit IAHS [16,17]. Letztlich sei das niedrigere Risiko einer perioperativen Protheseninfektion nach IAHS vs. IACS zu bemerken.

Fazit

Eine generelle Ablehnung der IAHS ist nicht haltbar. Es gibt belastbare Daten für die Bevorzugung ultrahoch- und hochmolekularer IAHS. Diese können wirksam mit geringem Risiko vor allem bei Grad 2-3 Osteoarthrosen eingesetzt werden. Auch Mittel- bis hochmolekulare IAHA haben ihren Platz in der Osteoarthrosetherapie, haben jedoch bei kürzeren Injektionsintervallen ein höheres Infektionsrisiko. Mittelmolekulare nicht-vernetzte HA können initial alternativ zu IACS bei aktivierten Gonarthrosen zum Einsatz gelangen.  Bei der Applikation ist auf bildgestützte Verfahren (bevorzugt Ultraschall) zurückzugreifen. Wiederholte Injektionszyklen sollten maßgeschneidert und patientenorientiert angewandt werden [20]. Eine Synergie in der konsekutiven kombinierten Anwendung von IA(U-)HMWHS und PRP wird beschrieben.  Nachweislich verzögert sich die Zeit bis zur Endoprothesenimplantation ohne die für IACS beschriebene Risikoerhöhung von perioperativen Infektionen. Es gibt bei starker Nachfrage durch Patienten mit guter Therapieerfahrung weiter einen Platz für Hyaluronsäure in der Therapie der Osteoarthrose.

Literatur

1            IGeL Monitor – 2025_08_19_IGeL-Monitor bewertet Hyaluronsäure-Injektionen bei Knie- und Hüftgelenksarthrose mit „negativ“

https://www.igel-monitor.de/presse/pressemitteilungen/2025-08-19-igel-monitor-bewertet-hyaluronsaeure-injektionen-bei-knie-und-hueftgelenksarthrose-mit-negativ.html

2            Saha, Prasenjit, Matthew Smith, and Khalid Hasan. „Accuracy of intraarticular injections: blind vs. image guided techniques—a review of literature.“ Journal of Functional Morphology and Kinesiology 8.3 (2023): 93.

3            AWMF Leitlinienregister https://register.awmf.org/leitlinien/detail/187-050

4            Pesare, Elisa, et al. „Italian Orthopaedic and Traumatology Society (SIOT) position statement on the non-surgical management of knee osteoarthritis.“ Journal of Orthopaedics and Traumatology 24.1 (2023): 47.

5            https://www.bvou.net/Stellungnahme des BVOU zur Kritik an IGeL-Leistungen in der Orthopädie und Unfallchirurgie – BVOU-Netzwerk

6            Pereira, Tiago V., et al. „Viscosupplementation for knee osteoarthritis: systematic review and meta-analysis.“ bmj 378 (2022).

7            Migliore, Alberto, et al. „What we should expect from an innovative intra-articular hyaluronic acid product: expert opinion based on a comprehensive review of the literature.“ Journal of clinical medicine 12.23 (2023): 7422.

8            Maheu, Emmanuel, et al. „Why we should definitely include intra-articular hyaluronic acid as a therapeutic option in the management of knee osteoarthritis: results of an extensive critical literature review.“ Seminars in arthritis and rheumatism. Vol. 48. No. 4. WB Saunders, 2019.

9            Bannuru R.R. et al. Comparative effectiveness of pharmacologic interventions for knee osteoarthritis: A systematic review and network meta-analysis Annals of Internal Medicine Volume: 162 Issue: 1(2015) Pages: 46 – 54

10        Migliorini, Filippo, et al. „Comparison of different molecular weights of Intra-Articular hyaluronic acid injections for knee osteoarthritis: A level I bayesian network Meta-Analysis.“ Biomedicines 13.1 (2025): 175.

11         Rayahin, J.E.; Buhrman, J.S.; Zhang, Y.; Koh, T.J.; Gemeinhart, R.A. High and low molecular weight hyaluronic acid differentially influence macrophage activation. ACS Biomater. Sci. Eng. 2015, 1, 481–493.

12         Altman, R.D.; Bedi, A.; Karlsson, J.; Sancheti, P.; Schemitsch, E. Product differences in intra-articular hyaluronic acids for osteoarthritis of the knee. Am. J. Sports Med. 2016, 44, 2158–2165.

13         Schiltenwolf, M. „Hyaluronsäure in der Behandlung der schmerzhaften Arthrose der Extremitätengelenke.“ AVP 44.4 (2017): 183-185.

14         Bannuru, Raveendhara R., et al. „Safety of repeated injections of sodium hyaluronate (SUPARTZ) for knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis.“ Cartilage 7.4 (2016): 322-332.

15         Navarro-Sarabia, F., et al. „A 40-month multicentre, randomised placebo-controlled study to assess the efficacy and carry-over effect of repeated intra-articular injections of hyaluronic acid in knee osteoarthritis: the AMELIA project.“ Annals of the rheumatic diseases 70.11 (2011): 1957-1962.

16         Maia, P.A.V.; Cossich, V.R.A.; Salles-Neto, J.I.; Aguiar, D.P.; de Sousa, E.B. Viscosupplementation improves pain, function and muscle strength, but not proprioception, in patients with knee osteoarthritis: A prospective randomized trial. Clinics 2019, 74, e1207.

17         Richardson, C.; Plaas, A.; Block, J.A. Intra-articular Hyaluronan Therapy for Symptomatic Knee Osteoarthritis. Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2019, 45, 439–451.

18         Rayahin, J.E.; Buhrman, J.S.; Zhang, Y.; Koh, T.J.; Gemeinhart, R.A. High and low molecular weight hyaluronic acid differentially influence macrophage activation. ACS Biomater. Sci. Eng. 2015, 1, 481–493.

19         Hashizume, M.; Mihara, M. High molecular weight hyaluronic acid inhibits IL-6-induced MMP production from human chondrocytes by up-regulating the ERK inhibitor, MKP-1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010, 403, 184–189.

20         Wieber J. et al. SÄZ 1/2021

Veröffentlicht 19.12.2025

Stoßwellentherapie sowie verschiedene Injektionstechniken (PRP, Prolo, Botox) stellen weitere sinnvolle Maßnahmen dar. Kortikoidinjektionen (KSI) sind weitgehend zu vermeiden. Für das Beispiel der CIT des lateralen Ellenbogens gilt:  die Rezidivrate innerhalb von zwei Jahren beträgt 8,5 % und bleibt konstant im weiteren Verlauf. Die Literatur berichtet über eine Verdreifachung der chirurgischen Interventionsrate in einem Zeitraum von zwei Jahren (2000 – 2002) von 1,1 % auf 3,2 % in einem Zehnjahres-Intervall (2009), p<.00001. Hiernach erhielt 1/10 Patienten mit sechs Monate dauernden Ellenbogenschmerzen einen offenen chirurgischen Eingriff [1]. Die offene chirurgische Lösung steht am Ende der therapeutischen Strategie. Mit guten Erfahrungen wurden neue mikroinvasive Verfahren zur Behandlung der CIT eingeführt. Die Perkutane Ultraschall Tenotomie (PUT) stellt ein sicheres und wirksames Verfahren dar (Abb. 1). Über kurze Distanz wird der Indikation entsprechend die Interventionssonde mit ihrer Spitze ­ultraschall-gestützt an den Zielort platziert. Indikationsbezogen stehen verschiedene Sonden zur Verfügung:

(TENEX-Sondenspitze mit Ultraschall, Irrigation / Saugung und Pendelmesser)

Im Folgenden wird das Verfahren der PUT (Tenex-System)  beschrieben und das klinische Bild am Patientenbeispiel ­erläutert.

Fallbeispiel

Ein 32-jähriger Patient, Hammerwerfer im höheren Leistungsniveau, leidet seit zwei Jahren an einer therapieresistenten CIT des lateralen Extensorenkomplexes am rechten Ellenbogen. Alle o.g. therapeutischen Verfahren kamen mit nur vorübergehender Linderung zum Einsatz. Es wurde die Indikation zur PUT gestellt. MRT und Ultraschall ergaben typische Befunde (lokale Signalanhebung der MRT T2 Sequenz im Extensorenkomplex des rechten Ellenbogens; sonografisch korrespondierende hy­po­echoische Formation am Extensorenansatz) (Abb. 2 a + b). Ein positiver Dopplerbefund bestätigte eine Region auffälliger Hypervaskularisation. Unter sterilen Bedingungen Lokalanästhesie, Stichinzision und Ultraschall geführtes Einbringen der TX2 Sonde in die hypo­echoische Region. Mittels synchronisierter Ultraschall-/Pendelmesseraktivierung und Saugspülung erfolgt die Fragmentation und Entfernung des Insertionsdetritus unter US-Kontrolle (Abb. 3). Zurückziehen der Sonde. Druckwundverband. Interventionszeit zehn Minuten. 

Abb. 3 PUT am Ellenbogen lateral. Re Bild: Sondenposition „in plane“ auf die Insertion des lateralen Extensorenkomplexes (LECx) gerichtet. Li Bild: Simultanes US-Bild der PUT mit der TENEX-SondeDer Patient unterzieht sich einer zwei- bis drei-wöchigen Ruhephase mit leichten Eigenübungen. Nach einem Monat nur dezente Restbeschwerden. Trainingsbeginn nach sechs Wochen mit zunehmend exzentrischen Kraftübungen. Wettkampffähigkeit nach drei bis sechs Monaten. Es wurden keine Nebenwirkungen oder Komplikationen verzeichnet. Der VAS-Score sank von durchschnittlich 4 –  6 auf konstant 2. Die Kontrolle nach einem Jahr zeigte sonografisch eine weitgehende Reorganisation der Gewebestruktur der Insertion des lateralen Extensorenkomplexes ohne pathologisch erhöhten Dopplersignalen (Aufhebung der pathologischen Hypervaskularisation). Der Patient war funktionell und entsprechend der VAS-Skala beschwerdefrei.

Diskussion

Die Behandlung chronischer Insertions­tendinosen stellt eine besondere Herausforderung dar. So liegen bei dieser Krankheitsentität Granulationsgewebe und Nekrosen im Bereich des Knochen-­Sehnen-Ligament-Überganges vor, welche die lokal schmerzhafte Situation des Patienten durch hohe Nozizeptorendichte und Hyperperfusion des umgebenden Gewebes gut erklärt. Anders als bei akuten Entzündungen dieser Lokalisationen sind vor Ort keine erhöhten Entzündungsparameter nachweisbar, weswegen die lokale antiinflammatorische Therapie (z. B. KSI) bei chronischen Tendinosen nur kurzfristige Linderung bringt und bei Langzeitanwendungen die Nachteile überwiegen. Folgerichtig entstand die Idee des sogenannten „Needlings“, um aus eine chronischen -nicht heilenden Situation (hier der Tendinose), eine akute Situ­ation zu kreieren, bei der durch Blutung und Einfluss von Wachstumsfaktoren ein Anfrischungseffekt mit echtem Heilungspotenzial entsteht [4 – 6]. Es folgten verschiedene therapeutische Verfahren mit dieser Zielvorstellung.

Stoßwellentherapie, Radiofrequenzablationen, PRP -Injektionen sowie Prolotherapie, um nur einige zu nennen. Bei allen Verfahren zeigte sich die Überlegenheit der Methodik durch Verwendung von Ultraschall-gestützter Interventionstechnik mit verbesserten Ergebnissen. Die McShane-Studie [7] bestätigte noch einmal den geringen Nutzen von KSI in kombinierter Anwendung mit der transkutanen Mikrotenotomie. Dieser Umstand stellt umso mehr den deutlichen Unterschied zur akuten Tendinitis, also mit inflammatorischer Komponente im Gegensatz zur chronischen Tendinose mit lokaler mukoider Degeneration und nekro­tischen postentzündlichen Komponenten heraus. Interessant wäre in diesem Zusammenhang die kombinierte Verwendung von PRP mit der PUT. Eine sinnvolle, wenngleich kostenintensive Alternative, die durch PUT, jedoch nicht allein durch PRP bei chronischen Tendinosen erreicht wird. In einer Übersicht von Vajapey et al. (2021) wird Sicherheit, Wirksamkeit und Indi­­­ka­tionspektum (Plantarfasziitis, Fersensporn, Haglundferse, Sportlerknie, Trochantertendinose und verschiedene Insertionstendinosen des Ellenbogens) der PUT erörtert [2]. 

Fazit

Die Perkutane Ultraschall Tenotomie (PUT) bietet eine neuartige mikroinvasive Option in der Therapie chronischer Insertionstendinopathien. Das Verfahren ist sicher und wirksam; es schließt eine therapeutische Lücke zwischen konventioneller konservativer Therapie und offener Chirurgie. 

LITERATUR:

1. Sanders Jr, Thomas L., et al. „The epidemiology and health care burden of tennis elbow: a population-based study.“ The American journal of sports medicine5 (2015): 1066-1071.
2. Vajapey, Sravya, et al. „Utility of percutaneous ultrasonic tenotomy for tendinopathies: a systematic review.“ Sports health3 (2021): 258-264.
3. Koh JSB, et al. Fasciotomy and surgical tenotomy for recalcitrant lateral elbow tendinopathy: early clinical experience with a novel device for minimally invasive percutaneous microresection. American Journal of Sports Medicine 2013;41(3):636-644
4. Stover D, Fick B, Chimenti RL, Hall MM. Ultrasound-guided tenotomy improves physical function and decreases pain for tendinopathies of the elbow: a retrospective review. Journal of Shoulder and Elbow Surgery 2019;28(12):2386-2393.
5. Housner, Jeffrey A., Jon A. Jacobson, and Roberta Misko. „Sonographically guided percutaneous needle tenotomy for the treatment of chronic tendinosis.“ Journal of Ultrasound in Medicine9 (2009): 1187-1192.
6. McShane, John M., Levon N. Nazarian, and Marc I. Harwood. „Sonographically guided percutaneous needle tenotomy for treatment of common extensor tendinosis in the elbow.“ Journal of ultrasound in medicine10 (2006): 1281-1289.
7. McShane JM, Shah VN, Nazarian LN. Sonographically guided percutaneous needle tenotomy for treatment of common extensor tendinosis in the elbow: is a corticosteroid necessary? J Ultrasound Med 2008; 27:1137–114

Biologika sind Produkte humanen, tierischen oder auch mikrobiellen Ursprungs. Vollblutprodukte, Zellen, Gentherapie und rekombinante Proteine werden dazu gezählt [1 – 3]. Platelet Rich Plasma (PRP), Hyaluronate (HS als Bioäquivalent) und immunomodulatorische Moleküle wie Autologous Conditioned Serum (ACS), – Synonym: Blood-Cell Secretome (BCS) gelten als Injektate der ersten Wahl. In zweiter Linie folgen Bone Marrow Aspirate Concentrate (BMAC), mikrofragmentierte Fettpräparationen (MF), Stromal Vascular Fraction (SVF), mesenchymal stem cells (MSCs) und das sogenannte amniotic membrane product (AM). Diese Produkte vermitteln physiologische Aktivitäten durch immunmodulierende Prozesse und Beeinflussung der Gewebetrophik. Entzündungshemmung innerhalb geschädigter Gewebe sowie die Aktivierung von Wachstumsfak­toren und anderer regulatorischen Proteine können den Gewebeerhalt respektive die -reparatur fördern [4]. Im Folgenden werden allgemein verwendete Biologika vorgestellt und eine Bewertung der gegenwärtigen klinischen Evidenz der Effektivität der Behandlung von Gonarthrosen und chondralen Läsionen vorgenommen. Kurzgefasst ­erfolgt eine Beschreibung des Wirk­mechanismus.   

Intraartikuläre Hyaluronsäure (IAHS)

Intraartikuläre Viskosupplementation mit HS ist seit Dekaden Standard der klinischen Osteoarthrosebehandlung. Ihre Bedeutung leitet sich von der zunehmenden Anzahl hochwertiger Publikationen der letzten fünf Jahre ab. In der Vergangenheit wurde der rheolo­gische und mechanische Pufferungs­effekt als Haupteigenschaft der Substanz propagiert. Aktuelle Erkenntnisse über molekulare Interaktionen der IAHS mit zellulären Rezeptormolekülen machen das antiinflammatorische Potenzial der Substanz verständlich. Die Degradation der nativen hochmolekularen HS als Folge der fortschreitenden Osteoar­throse führt zum Anfall vieler kleinfragmentierter linearer HS-Stränge, die als Liganden zellulärer Rezeptoren (CD 44; ICAM 1; RHAM; TLR; LAYN) dienen, welche die proinflammatorischen Prozesse der Arthrose befeuern. Therapeutische IAHS wird nach Molekular­gewicht eingeteilt (Abb. 1 [26] Hochmolekulare HS (HMHS), die insbesondere durch Stabilisierung oder Cross-Linking vor beschleunigtem Abbau durch Hyaluronidasen geschützt ist, ist hier therapeutisch besonders geeignet. HMHS kann mehrere Bindungsstellen der CD 44 Rezeptoren belegen und ­somit deren antiinflammatorische Aktivierung innerhalb der Zelle anregen. Kurze HS-Fragmente (< 10 Subeinheiten) gehen nur eine suboptimale Bindung zu einer begrenzten Anzahl CD 44 Rezeptoren ein. Zur optimalen divalenten Rezeptorbindung zwischen mehreren Rezeptoren werden mindestens 20 Einheiten benötigt [8]. HMHS sind in der Lage, proinflammatorische Zyto­kine zu supprimieren [9 – 12], auch Matrix Metalloproteinasen (MMP) und Proteoglykane [11] sowie die Prostaglandin E2 (PGE2) Synthese [13 – 17] und -Produktion werden beeinflusst [18 – 20]. HMHS unterdrückt die PGE2 Bildung via CD44 über eine Down­regulation des NF-κB – Komplexes [21]. Die Absenkung der MMP-Levels erfolgt über eine indirekte Anhebung der „Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 (TIMP-1) [22]. Mit überlegener Wirkung durch HMHS werden Effektormoleküle der Entzündung signifikant gesenkt und die Arthrosekrankheit in ihrer Radikalität gebremst. Einige Autoren sprechen von krankheitsmodifizierendem Potenzial der stabilisierten HMHS [5 – 7].

IAHS und Gonarthrose

Sicherheit und Wirksamkeit der HS als Therapieoption bei der GA bestätigen sich in einer Vielzahl von RCTs [23,  6]. Auch die Überlegenheit im Vergleich zu anderen Behandlungsmethoden rechtfertigt den lokalen Einsatz im Vergleich zur systemischen Therapie mit NSAR oder Opioden [24, 25]. Auch im Vergleich mit anderen i.a.-Injektaten schneiden IAHS besser ab, wenngleich dies explizit für HMHS im Vergleich zu niedermolekularen HS gilt [26, 27]. Einzelinjektionen mit  hohem Intervall zeigen keinen Nachteil gegenüber Multi­injektionsprotokollen. Für die Single-Injektion bedeutet die verlängerte intraartikuläre Persistenz der stabilisierten HMHS eine Risikominimierung für das invasive Vorgehen [28]. Im Vergleich zu intraartikulären Kortikosteroiden (IAKS) liegt der initiale Vorteil, was Schmerzreduktion und Funktionsgewinn betrifft, auf Seiten der IAKS; nach drei Wochen überragen jedoch die HS [29]. In der Gonarthrose-Therapie liegen ähnliche Wirksamkeiten für HS und PRP vor, HMHS zeigt jedoch sowohl klinisch als auch statistisch signifikante Überlegenheit, PRP erscheint in der GA-Therapie mit hohen Standard­abweichungen, was die klinische Vorhersagbarkeit der Anwendung deutlich einschränkt [25, 26]. 

Platelet-Rich Plasma (PRP) 

PRP ist autologes in Plasma gelöstes Thrombozytenkonzentrat [30]. Durch PRP Injektion an den Zielort erfolgt die Rekrutierung, Proliferation und Aktivierung von regenerativen Zellen über die Freisetzung von Wachstumsfaktoren [31]. Auch adhäsive Proteine, Gerinnungsfaktoren, fibrinolytische Faktoren, Proteasen, Cytokine, antimikrobiale Proteine und Membranoglykoproteine dienen dieser Mission [32]. Direkt nach Injektion der PRP-Suspension kommt es zur Thrombozytenaktivierung und 70 % der Wachstumsfaktoren werden innerhalb von zehn Minuten freigesetzt [30]. Bemerkenswerte Variationen in der Herstellung der PRP-Suspension machen die Vergleichbarkeit einzelner Produkte schwierig, da keine stabile Reproduzierbarkeit der Einzelanwendung zu erzielen ist. So steht die Leukozytenkonzentration – leukozytenreiche (LR-PRP) und leukozytenarme (LP-PRP) – als variable Größe der einzelnen Zubereitungen von PRP zur Diskussion [33]. LR-PRP enthält mehr proinflammatorische Zytokine [34], weswegen LP-PRP für die intraartikuläre Anwendung besser geeignet zu sein scheint. Oh et al. stellte diese Ergebnisse durch eigene Befunde in Frage [35]. Weitere Unterschiede finden sich in der Thrombozytenkonzentration und deren variabler Aktivierung bei verschiedenen Produkten. Technisch erfolgt die Gewinnung der verschiedenen PRPs auf dem Prinzip der Zentrifugierung zur Separation der einzelnen Bestandteile. Eine Standardisierung der Herstellungsverfahren sowie der Diagnosen-bezogenen Anwendung erscheint sinnvoll. Auch die Behandlung mit PRP findet überwiegend auf molekularer und Zellrezeptorebene statt und reguliert im Wesentlichen antiinflammatorische und proliferative Prozesse des Zellstoffwechsels [36].

PRP bei Gonarthrose

Intraartikuläre Anwendungen von PRP Anwendungen zur Behandlung von Gelenk- und Knorpelpathologien können nach Studienlage den Progress chondraler Läsionen verhindern oder zumindest verzögern [37, 38]. In vitro zeigten Braun et al. erhöhte synoviale Zelltotraten bei Verwendung von LR-PRP im Vergleich zu LP-PRP [39]. Klinisch konnten Riboh et al. in einer Metaan­alyse den Vorteil von LP-PRP bei Gon­arthrose bezüglich des funktionellen Outcomes bestätigen [33]. Cole et al. berichteten in ihrer prospektiven randomisierten kontrollierten Doppelblindstudie bei 111 Patienten mit milder bis moderater GA, die PRP oder HS erhielten, keinen Unterschied im WOMAC Score; im IKDC- und im VAS-Score schnitt die mit PRP behandelte Gruppe besser ab [40]. Cherza et al. zeigten im direkten Vergleich zwischen ACP (LP-PRP) und Hyaluronsäure signifikante Überlegenheit von ACP [41]. Der Nachweis der Überlegenheit von PRP gegenüber HS steht letztlich bei Chondropathien des Kniegelenkes aus [42, 43]. 

Kombinierte IAHS – und PRP – Therapie bei Gonarthrose

PRP und IAHS gewinnt zunehmend als Konjugattherapie der GA an Bedeutung. Der intraartikulären Therapie wird hierbei ein synergistischer Effekt zugeschrieben, welcher sich mutmaßlich in einer signifikanten Verbesserung klinischer Erfolgsparameter wie Schmerz und Funktion ausdrücken soll [44 – 46]. Jedoch liegt bisher nur eine sehr limitierte Anzahl von Studien zur Anwendung von PRP/IAHS Kombinationen vor. So gibt es zurzeit nur eine Metaanalyse zum Vergleich PRP/IAHS vs. PRP [48]. Eine weitere evaluierte die klinische Wirksamkeit von PRP/IAHS gegen IAHS in der GA-Behandlung [47]. In dieser Analyse konnten bessere Ergebnisse auf Seiten der PRP/IAHS Kombination nachgewiesen werden, jedoch fanden nur 4/386 Studien die Eingangsberechtigung. Der Autor diskutierte weitere Schwächen der Studie, so ergaben sich Inkonsistenzen bei den verwendeten PRP Zubereitungen (LR vs. LP-PRP) sowie bei der Kontrollgruppe der IAHS (Molekularstruktur und -gewicht differierten weit) [47]. Die Kombination aus PRP und IAHS kann zusammenfassend als eine interessante Option in der GA-Therapie aufgefasst werden. Dennoch bleibt der wissenschaftliche Nachweis der überlegenen Synergie beider Komponenten abzuwarten, bis Studien in entsprechender Qualität die angeführten Kritikpunkte ausräumen. Eine Qualität sichernde Standardisierung des PRP / IAHS Protokolls könnte so eine günstige Bereicherung des intraartikulären Therapiespektrums in der Hand des konservativen Spezialisten sein.

Autologous Conditioned Serum (ACS) / Blood-Cell Secretome (BCS)

BCS ist definiert als autologes Serum, welches mit Produkten der Thrombozyten- und Leukozytendegranulation angereichert ist [49]. Die Behandlung ist azellulär und Produkt einer Inku­bation von venösem Blut in speziellen BCS-Spritzen­systemen [50]. Nach Exposition des Blutes mit den inneren Oberflächen des Spritzensystems produzieren die Blutzellen antiinflammatorische Zytokine, wie z. B. Interleukin (IL)-1 Rezeptorantagonisten (IL-1RA), IL-4 oder IL10 [51]. Im Gegensatz zu PRP enthält BCS keine Additive (z. B. Antiko­agulantien) und benötigt nur eine Blutabnahme [50]. Als wichtigsten Unterschied zur PRP hat BCS ein anderes Zytokinprofil. Es zeigen sich hohe Konzentrationen von IL-1 RA, was dem Serum ein ausgesprochen antiiflammatorisches Profil verleiht [50]. Bei Patienten mit erhöhten CRP (C-reaktives Protein) Leveln als Hinweis auf ein vorbestehendes Entzündungsgeschehen zum Zeitpunkt der Blutabnahme sollte eine BCS-Behandlung nicht durchgeführt werden, da es hier zum Zytokinshift in Richtung proinflammatorischer Faktoren kommen kann [52]. Dies kann zu einer verstärkten Immunreaktion mit Verstärkung der inflammatorischen Antwort nach BCS-Injektion führen [51,52].

ACS/BCS bei Gonarthrose

Zwei verwertbare RCTs berichten über die ACS / BCS Therapie bei GA. Eine Studie randomisierte drei Patientengruppen mit GA zu i. a. Injektionen mit ACS, HS oder Kochsalzlösung. Im Vergleich zu HS und NaCl 0.9 % zeigte ACS anhand des WOMAC Index, des Global Patient Assessment und der VAS Scores nach 7, 13, und 26 Wochen follow-up eine bessere Wirksamkeit, die klinisch bedeutsam war [53]. Unterstützung fanden diese Ergebnisse durch einen weiteren RCT, in welchem ACS Injektionen Kochsalzinjektionen (Placebo) gegenübergestellt wurden. Hier zeigte die Gruppe der mit ACS behandelten Patienten eine deutliche Verbesserung der KOOS Symptome und Sport Parameter, jedoch zeigte sich kein Unterschied im primären Endpunkt des WOMAC Scores [54]. 

Diskussion

In der konservativen Therapie der GA ist ein einheitliches leitliniengerechtes Handeln nicht möglich (Anmerkung der Redaktion: Gemeinsam mit seinen Autoren möchte die sportärztezeitung in diesem Bereich Ordnung und Struktur schaffen. Dazu sind in den vergangenen Ausgaben einige Artikel erschienen, z. B. Dr. Catalá-Lehnen / Juliane Wieber „HA bei Gonarthrose“ oder Dr. Ralf Doyscher / Dr. Martin Barsch „Injizierbare Blutderivate“, beide erschienen in der sportärztezeitung 01/21. Alle weiteren Artikel zu dieser Thematik finden Sie ebenfalls auf der Homepage). Bei zunehmenden Hinweise auf kom­plikationsreiche Konsequenzen der oralen Arthrosetherapie (NSAR, COX-2 Inh., Opiode) sowie altersbedingter Komorbidität der Patienten rücken nebenwirkungsärmere Alternativen (Anmerkung der Redaktion: Siehe dazu nebenwirkungsfreie Optionen: Alternative Nutrizeutika, Enzymtherapie etc., u.a. Dr. Klaus Pöttgen / PD Dr. Thilo Hotfiel „Alternative zu NSAR/Schmerzmittel“ (sportärztezeitung 01/19), Dr. Christoph Michlmayr/ Dr. Pietro Lercher „Enzymtherapie“ (sportärztezeitung 04/ 20) und Dr. Paul Klein „Regenerative Optionen bei Gonarthrose – Nutrizeutika (Ernährung), orale Medikation & invasive Therapie (Injek­tion)“ Vortrag im Rahmen unserer Fortbildungsreihe „when therapy becomes training“) in den Vordergrund, besonders werden dann lokale therapeutische Strategie präferiert. Nach langen Erfahrungen und guter wissenschaftlicher Evidenz gilt die Hyaluronsäure als wirksam und sicher. Verschiedene HS unterscheiden sich in der GA-Therapie durch ihre Effektgrößen (EG) verglichen zur Placebo-­Therapie (NaCl 0.9 %). So bleiben NMHS unterhalb der minimalen klinischen Wirksamkeit (MICD < 0.5). Höchste EG erreichen HMHS > 6000 kDa. Bowman [55] empfiehlt die fermentative Herstellung gegenüber avianen Produkten wegen der kostengünstigeren Herstellung und geringerer Nebenwirkungen. Im Übrigen gibt es Hinweise auf eine gute Wirksamkeit der HMHS auch bei höhergradigen GA (Grad 4) [56]. In großen Metaanalysen zeigt sich die klare Überlegenheit gegenüber oralen Therapien (s.o.) und allen anderen konservativen Verfahren. Nur PRP zeigte eine überragende EG. Wegen großer Standardabweichungen relativierte sich jedoch die Empfehlungsstärke, was die Vorhersagbarkeit des klinischen Effektes betrifft (siehe dazu Abb. 2). PRP unterliegt einer Vielzahl von Produktionsvarianten, womit die Inkohärenz der Studienlage erklärt wird. Allgemeine Standards im PRP-Protokoll könnten mit dieser Schwäche aufräumen. So scheint nach aktueller Literatur LP-PRP von günstigerer Wirkung in der GA-Therapie zu zeigen. Auch alters- und geschlechtsabhängige Variationen der Wachstumsfaktorenkonzentration bei PRP sollten bei der Behandlung unterschiedlicher Enti­täten berücksichtigt werden. Ferner entscheiden auch intraindividuelle Schwankungen der PRP-Zusammensetzung bei wiederholten Injektionen über das klinische Ergebnis. Die Zubereitung von PRP ist einfach, vor allem das Doppelspritzenentnahmesystem bei ACP erleichtert das Prozedere enorm. 

Die Kombinationstherapie PRP/IAHS erfreut sich zunehmender Anwenderbeliebtheit, jedoch sind fixe Therapiekombinationen kritisch zu sehen. Die Betrachtung der Einzelkomponenten sollte ebenso nach evidenzbasierten Kriterien erfolgen wie der wissenschaftliche Vergleich der Kombination mit verfügbaren intraartikulären Alterna­tiven. Insbesondere wären hier RCTs gegen stabilisierte HMHS oder auch ein Vergleich mit PRP-Zubereitungen mit guter Studienlage bei GA hilfreich. Kritisch ist auch die niedrige Thrombo­zytenkonzentration in Konjugaten, welche durch zusätzliche Verwendung von LMHS noch eine weitere intraartikuläre Verdünnung erfährt. Es bleiben viele Fragen offen und klärende Studien sind notwendig. BCS ist ein gut untersuchtes Bioinjektat mit hoher antiinflammato­rischer Wirksamkeit und als solches besonders für den Einsatz bei aktivierter Arthrose bzw. Arthrosen mit stark inflammatorischer Komponente geeignet [57]. Es gibt nur eine Blutentnahme, Tiefkühlung für die Wiederholungsinjektionen ist notwendig. In der Hand des Geübten steht eine gute Alternative in der i.a. Arthrosetherapie zu Verfügung. 

Unter Berücksichtigung des Gesagten gibt der Autor eine Handlungsempfehlung (siehe Abb.1).

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