Hierbei spielen Schweregrad und Lokalisation der Verletzung ebenso eine wichtige Rolle wie das Alter und der Gesundheitszustand der Patienten. So können inflammatorische Vorerkrankungen die immunologische Balance und damit auch den natürlichen Heilungsprozess stören. Ähnliches gilt für den Faktor Alter. Die zelluläre Seneszenz, ein Zustand des irreversiblen Stillstands des Zellzyklus, betrifft alle beteiligten Zelltypen (Myozyten, Muskel­stamm­zellen, Fibroblasten, Leukozyten) und kann dementsprechend auch die einzelnen Phasen der Gewebeheilung beeinflussen. Eine ausführliche Anamnese und klinisch- funktionale Untersuchung sollte eng vernetzt auf ein Behandlungsregime auslaufen, welches optimal an die Struktur der Verletzung sowie Alter, Gesundheitszustand und dem Leistungslevel der Patienten angepasst ist [1]. 

Chronifizierung von Entzündungen

In manchen Situationen kann eine Entzündung nicht abklingen, weil eine überschießende oder unkontrollierte pro-inflammatorische Immunreaktion die entzündungshemmenden Signale überwiegt. Die Dynamiken, aus denen sich chronische Entzündungsprozesse entwickeln, sind nicht bis ins Detail bekannt. Etwas Orientierung zum Verständnis dieser Prozesse bietet eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, wie die Muskeldystrophien, die durch fortschreitenden Muskelschwund gekennzeichnet sind. Viele grundsätzliche immunologische Prozesse ähneln akuten Entzündungen nach Verletzung. Unterschiede gibt es aber in den Kinetiken der zellulären Infiltration [2]. Während sich bei einer akuten Verletzung in Phase 1 vorwiegend M1-Makrophagen ansammeln und diese pro-inflammatorische Zytokine produzieren, treten bei chronischen Entzündungen vermehrt M2-Makrophagen auch in den frühen Stadien der Entzündung auf. Die M2-Makrophagen scheinen dann die Lyse von beschädigten Muskelzellen zu hemmen und eine pathologische Fibrose zu fördern [3]. Umgekehrt kann auch ein pro-entzündliches Umfeld der Verletzung den Übergang von M1 zu M2-Makrophagen stören, wodurch Übergänge in Phase 2 und 3 verhindert werden. Auch so werden fibrotische Prozesse verstärkt, die Muskelproteinsynthese gehemmt und katabole Mikroumgebungen aufrechterhalten. Die gegensätzlichen Rollen von Entzündungen bei der Förderung und Hemmung der Myogenese kann konzentrations- und zeitabhängig in verschiedenen experimentellen Arbeiten gut belegt werden [4]. 

Unterstützende Maßnahmen der Wiederherstellung der Muskelfunktion

Eine Reihe von physikalischen, physiotherapeutischen, ernährungswissenschaftlichen und pharmakologischen Strategien wurde auf ihre Wirksamkeit bei der Wiederherstellung der Muskelfunktion und der Verringerung intramuskulärer Entzündungen untersucht.

Akutphase

In der akuten Phase wird in der Regel die PRICE-Methode (P – Protection – Schonung; R – Rest – Entlastung; I – Ice – Kühlung; C – Compression – Kompressionsverband; E – Elevation –Hochlagerung) eingesetzt. Die detaillierten physiologischen Effekte und Mechanismen dieser Behandlung sind nicht vollständig bekannt, aber generell werden die Maßnahmen für nicht schädlich und daher eher hilfreich gehalten, um Einblutungen ins Gewebe und myo­fibrilläre Nekrosen zu limitieren. Eine Immobilisierung sollte möglichst kurzgehalten und jegliche gewebeerwärmende physiotherapeutische Inter­vention vermieden werden. Für die Wirksamkeit von gepulsten Ultraschalltherapien und Low-level-Laser­therapien gibt es zwar positive Anwendererfahrungen, allerdings noch keine ausreichende wissenschaftliche Evidenz [1].

Da die Entzündungen Schmerzen verursachen und gegebenenfalls auch zur Fibrose beitragen können, gibt es zahlreiche Ansätze, das Entzündungsgeschehen einzudämmen. Das Problem bei diesen vor allem medikamentösen Interventionen ist allerdings, dass zwar oftmals eine kurzzeitige Linderung bestimmter Symptome eintritt, gleichzeitig aber Reparatur- und Remodellierungsprozesse behindert werden können. Insofern sind viele derzeitige Behandlungsmöglichkeiten und deren potentielle, langfristige Folgen wissenschaftlich nicht gesichert. Daher stellt sich die Frage, ob es in einem ansonsten gesunden System zunächst nicht sinnvoller ist, die Entzündungsprozesse zunächst ablaufen zu lassen [5]. Zu prüfen wäre dann, inwiefern eine Entzündungshemmung von außen dennoch sinnvoll eingesetzt werden könnte, z. B. nur für einen bestimmten Zeitpunkt oder eine bestimmte Dauer nach der Verletzung. Gegebenenfalls sollte das Ausmaß der Entzündung ermittelt werden, das dem verletzten Gewebe den größten Nutzen bringt, ohne weitere Schäden zu verursachen. Diese Diskussionen laufen letztendlich darauf hinaus, dass es notwendig ist, die einzelnen Prozesse und Phasen zunächst grundlagenwissenschaftlich besser zu verstehen. Dies gilt auch für die physiologischen Auswirkungen der spezifischen Interventionen [6]. Während Einzelstudien über den positiven Nutzen gebräuchlicher Strategien zur Behandlung von Muskelschäden berichten, sind die Ergebnisse systematischer Übersichten und Meta-Analysen nicht vorhanden oder zeigen inkonsistente Ergebnisse [7]. Grundsätzlich wäre ein eigener Artikel notwendig, um diese Verfahren genauer zu beschreiben. Daher soll hier an dieser Stelle nur auf einige wenige Möglichkeiten hingewiesen werden. 

Reine Entzündungshemmung nicht langfristig immer zielführend

Maßnahmen, die rein auf Entzündungshemmung ausgelegt sind, zeigten in zahl­reichen wissenschaftlichen Arbeiten keine einheitliche Wirksamkeit. Es gibt sogar Belege für negative Effekte, wie z. B. bei der Anwendung von NSAIDs (nichtsteroidale Antirheumatika, nichtsteroidale Antiphlogistika) [8]. Der Grund, warum NSAIDs so weit verbreitet sind, liegt in ihrer selektiven Hemmung der Cyclooxygenase (COX)-Enzyme. Als Reaktion auf eine Verletzung produzieren die COX-Enzyme (COX-1 und COX-2) Prostaglandine, die Entzündungen und Schmerzen fördern, sodass die Hemmung dieser Enzyme eine Verringerung dieser Symptome erwarten lässt [9]. Prostaglandin E2 (PGE2) wurde allerdings zwischenzeitlich als ein bedeutender Mediator für die Proliferation von Muskelstammzellen identifiziert [10]. Daher sollte die Anwendung von NSAIDs mit viel Bedacht, wohldosiert und stets nur in speziellen Fällen erfolgen. 

Kortikosteroide werden ebenfalls als entzündungshemmende Therapeutika eingesetzt, da sie die Infiltration von Monozyten und Neutrophilen an den Entzündungsherden hemmen. Sie blockieren auch die Aktivierung von T-Zellen durch eine Inhibition der Zytokinfreisetzung. Bisherige Studien deuten darauf hin, dass Kortikosteroide zwar kurzfristig von Vorteil sein können, bei nicht korrekter und chronischer Anwendung jedoch den heilenden Muskel schädigen, was zu Störungen der Faserintegrität und einer Verringerung der funktionellen Wiederherstellung führen kann. Insgesamt muss aber auch hier festgestellt werden, dass es nur wenige wissenschaftliche Befunde gibt, die eindeutig für oder gegen ihre Verwendung sprechen [11]. Flavonoide wie Phenole, Quercetin und Anthocyane werden wegen ihrer hohen antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkung im Kontext von Muskelverletzungen angewendet. Hier gibt es eine Fülle von Untersuchungen, die recht heterogen sind und überwiegend uneindeutige Ergebnisse zeigen [12].

Pro-Resolving-Mediatoren (SPMs) und proteolytische Enzyme

Vor einigen Jahren wurde eine Reihe von Molekülen, die spezifisch bei der Beendigung von Entzündungen eine Rolle spielen, intensiver erforscht. Dabei handelt es sich um spezialisierte Pro-Resolving-Mediatoren (SPMs), eine große und wachsende Klasse von Signalmolekülen, die in Zellen durch den Stoffwechsel von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA) gebildet werden. Präklinische Studien deuten darauf hin, dass SPMs, wie Resolvine und Protectine, an der Begrenzung von Entzündungen beteiligt sind. Sie scheinen bei der Wiederherstellung der Gefäßinte­grität, der Regeneration verletzten Gewebes und der Hemmung pro-entzündlicher Zytokine wirksam zu sein [13]. Auch eine systemische Enzymtherapie, wie z. B. mit proteolytischen Enzymen, wird seit vielen Jahren zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen im Zusammenhang mit Muskel-Skelett-Erkrankungen eingesetzt. Diese Enzyme können extrazelluläre Matrixproteine und zellmembrangebundene Proteine abbauen und so zur Entwicklung und zum Fortschreiten der Entzündungsreaktion beitragen. Hier gibt es eine divergierende Studienlage mit spannenden Einzelbefunden, die jedoch weiter validiert werden müssen [14].

Funktionelles Training und physikalische Therapien

In der Regenerationsphase ist das neugebildete Gewebe noch instabil. Es sollte keine starke Schwellung und weitestgehende Schmerzfreiheit vorhanden sein. Dann kann hier durch leichte mechanische Reize funktionell gearbeitet werden. Diese Bewegungen sollten langsam kontrolliert, konzentrisch und fachlich angeleitet ausgeführt werden. Auch propriozeptive Übungen können hier unterstützend eingesetzt werden. In der Remodellierungsphase kann das Training intensiver, die Last auf den verletzten Muskel erhöht und auch gegen Widerstände gearbeitet werden. Voraussetzung ist auch hier die Schmerzfreiheit während des Trainings. Es gibt schwache bis moderate Evidenz für den (zusätzlichen) Einsatz einiger physikalischer Therapiemethoden wie Eiswasser-Tauchbäder, Kontrastbäder, TENS und extrakorporale Stoßwellentherapie [1]. 

Fazit

Die Reparatur und das Remodelling nach Muskelverletzungen ist ein aktiv gesteuerter, hochgradig kontrollierter und integrativer Prozess, der sich modellhaft in die sich überlappenden und voneinander abhängigen Phasen der Inflammation, der Regeneration und der Remodellierung einteilen lässt. Dabei kommt es zur Aktivierung geweberesidenter Immunzellen, der Rekrutierung und Gewebeinfiltration von Leuko­zyten aus umgebenden Geweben und dem vaskulären System sowie inten­siver Interaktionen von Immunzellen mit Zellen des Muskelgewebes. Spezifi­sche Kinetiken in der Invasion von Leukozyten sowie die differenzierte Makrophagenpolarisation prägen den Über­gang der Entzündung in eine Regenerationsphase ebenso wie die differenzierte Sekretion von Zytokinen und Wachstumsfaktoren. Der kürzlich erschienene Artikel von Benedicte Chazaud mit dem Titel „Inflammation and Skeletal Muscle Regeneration: Leave It to the Macrophages!“ [15] deutet bereits im Titel sehr gut an, dass einerseits die Qualität und Dimension der Entzündung massive Auswirkung auf den Heilungsprozess hat, andererseits auch Immunzellen, wie Makrophagen, nicht nur an der Entzündung, sondern auch am gesamten Regenerations- und Remodellingprozess beteiligt sind. Daher scheinen Maßnahmen, die einseitig ein Entzündungsgeschehen hemmen, nicht immer zielführend für den Gesamtheilungsprozess zu sein. Vielmehr sollte das Ziel sein, ganzheitlichere Strategien wissenschaftlich zu untersuchen. Es sollte z. B. analysiert werden, inwiefern die sequentielle Verabreichung von entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Molekülen förderlich sein kann, um eine umfassendere Kontrolle über den gesamten Prozess der Geweberegeneration auszuüben. Auch hier wäre es erforderlich, grundlagenwissenschaftliche Fragen eng mit der angewandten Physiologie und Herausforderungen der sportmedizinischen Praxis zu verknüpfen.  

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Literatur

1. Palermi S, Massa B, Vecchiato M, Mazza F, De Blasiis P, Romano AM, Di Salvatore MG, Della Valle E, Tarantino D, Ruosi C, Sirico F. Indirect Structural Muscle Injuries of Lower Limb: Rehabilitation and Therapeutic Exercise. J Funct Morphol Kinesiol. 2021; 6: 75.
2. Howard EE, Pasiakos SM, Blesso CN, Fussell MA, Rodriguez NR. Divergent Roles of Inflammation in Skeletal Muscle Recovery From Injury. Front Physiol. 2020 Feb 13;11:87. doi: 10.3389/fphys.2020.00087. 
3. Chazaud B. Inflammation and Skeletal Muscle Regeneration: Leave It to the Macrophages! Trends Immunol. 2020 Jun;41(6):481-492. doi: 10.1016/j.it.2020.04.006. Epub 2020 Apr 30. PMID: 32362490.
4. Mittal, A., Bhatnagar, S., Kumar, A., Paul, P. K., Kuang, S., and Kumar, A. (2010). Genetic ablation of TWEAK augments regeneration and post-injury growth of skeletal muscle in mice. Am. J. Pathol. 177, 1732–1742. doi: 10.2353/ajpath.2010.100335.
5. Urso ML. Anti-inflammatory interventions and skeletal muscle injury: benefit or detriment? J Appl Physiol (1985). 2013 Sep;115(6):920-8. doi: 10.1152/japplphysiol.00036.2013. Epub 2013 Mar 28.
6. Baoge L, Van Den Steen E, Rimbaut S, Philips N, Witvrouw E, Almqvist KF, Vanderstraeten G, Vanden Bossche LC. Treatment of skeletal muscle injury: a review. ISRN Orthop. 2012 Apr 26;2012:689012. doi: 10.5402/2012/689012. PMID: 24977084; PMCID: PMC4063193.
7. Baar K. Minimizing Injury and Maximizing Return to Play: Lessons from Engineered Ligaments. Sports Med. 2017 Mar;47(Suppl 1):5-11. doi: 10.1007/s40279-017-0719-x.
8. Urso ML. Anti-inflammatory interventions and skeletal muscle injury: benefit or detriment? J Appl Physiol (1985). 2013 Sep;115(6):920-8. doi: 10.1152/japplphysiol.00036.2013.
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11. Rotunno A, Janse van Rensburg DC, Grant CC, Janse van Rensburg A. Corticosteroids in sports-related injuries: Friend or Foe. Official journal of the South African Academy of Family Practice/Primary Care, 2017.
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15. Chazaud B. Inflammation and Skeletal Muscle Regeneration: Leave It to the Macrophages! Trends Immunol. 2020 Jun;41(6):481-492. doi: 10.1016/j.it.2020.04.006. Epub 2020 Apr 30.

Gleichzeitig hat ein geschädigter Skelettmuskel eine enorme Kapazität, sich durch immunologische Prozesse in Verbindung mit Aktivitäten der Myogenese zu regenerieren. Diese physiologischen Abläufe sind aktiv gesteuert und verlaufen hochgradig kontrolliert, um einerseits eine effiziente Gewebereparatur zu gewährleisten, andererseits entzündungsbedingte Kollateralschäden zu vermeiden. Dazu ist es notwendig, zunächst eine effiziente Entzündungsreaktion zu induzieren und diese später wieder aufzulösen, um einen Remodellierung-Prozess einzuleiten [1]. Die vorliegende Arbeit soll die molekularen und integrativen Prozesse in der Folge von Muskelverletzungen darstellen und mögliche Einflussmöglichkeiten auf die Gewebewiederherstellung nach Verletzungen diskutieren.   

Muskuloskelettale Verletzungen

Muskuloskelettale Verletzungen stellen die häufigsten Verletzungen im Freizeit- und Leistungssport dar. Während beim American Football der prozentuale Anteil solcher Verletzungen bei bis zu 70 % angegeben wird, liegen diese beim Fußball der englischen Premier League bei ca. 60 % [2, 3]. Begründet ist dies vor allem darin, dass der Muskel als kontraktiles Gewebe im Sport hochgradig mechanisch und metabolisch belastet wird und dadurch eine hohe Empfänglichkeit für mechanisch-traumatische Einwirkungen zeigt. Die kontraktilen Proteine des Muskels, das intramuskuläre Bindegewebe und die Sehnen arbeiten integriert und jedes dieser Systeme spielt eine essentielle Rolle in der Übertragung der im Muskel produzierten Kraft auf das Skelettsystem. Daher sind den Muskel umgebende, passive Strukturen bei Verletzungen häufig mitbetroffen [4]. Die häufigsten Ursachen für Verletzungen des Muskel-Sehnenapparats sind mechanisch-induzierte Traumata. Besonders Einwirkungen, die die individuelle Belastbarkeit übersteigen, können die Gewebeintegrität stören. Im Muskel kommt es dann zu einer Destruktion der Plasmamembran und der Basallamina der Muskelfasern. Dies führt zu einem Einstrom extrazellulären Kalziums, welches zu einer Degradation von Muskelproteinen und zur Nekrose von Muskelzellen führen kann [5]. 

Biologie mechanischer Gewebebelastungen

Studien mit Gewebeäquivalenten haben das Verständnis der Mechanobiologie vieler Gewebetypen in den letzten Jahrzehnten erheblich erweitert. In diesen kontrollierbaren Modellsystemen können die Eigenschaften und mechanobiologischen Reaktionen der Zellen in einer chemisch-kontrollierten dreidimensionalen Matrixumgebung untersucht werden. Hier konnte gezeigt werden, dass die Höhe der homö­ostatischen Spannung sowohl mit der Kollagenkonzentration als auch mit der Zelldichte zunimmt. Im Falle einer mechani­schen Störung arbeiten die Gewebe darauf hin, den vorherigen Zustand innerhalb eines bestimmten Toleranzbereichs wieder einzunehmen [6]. Einfluss darauf haben wiederum die Zusammensetzung des Gewebes, das Vorhandensein von Wachstumsfaktoren und Ionen, die verschiedene Arten von Zellaktivitäten, einschließlich der Matrixvernetzung, steuern [7]. Jede Form von Belastung verformt das Gewebe. Besonders das Bindegewebe wird auseinandergezogen oder komprimiert, je nach Art, Frequenz und Intensität der Belastung. Die Sehne hat eine geringe Elastizität, sodass Muskelverletzungen besonders häufig an der myotendinösen Verbindung vorkommen. In dieser Übergangszone von Muskel- und Sehnengewebe ist der Kollagenanteil besonders hoch. Einfluss auf die Stabilität bzw. Resilienz gegen Schäden kann neben der mechanischen Belastbarkeit auch die lokale Stoffwechselsituation nehmen [8].

Belastungs-induzierter Gewebeschaden

Weichteilverletzungen entstehen durch direkte oder indirekte Traumata an Muskeln, Sehnen, Bändern oder der Gelenkkapsel. Ein direktes Trauma passiert dann, wenn es zu einer unmittelbaren Einwirkung oder einer plötzlichen Überlastung kommt (z. B. ein 100-Meter-Läufer, der aus den Startblöcken springt). In dem Fall kann es zu Rissen oder Zerrungen im Muskelgewebe kommen. Beim indirekten Trauma kommt es zu sich wiederholenden, oftmals submaximalen Belastungen, die ab einem bestimmten Grad zur Gewebedegeneration führen, begleitet von Mikrotraumata und einer inflammatorischen Reaktion (z. B. Achillessehnenentzündung bei einem Ausdauersportler oder Läufer) [9]. 

Kinetik molekularer und zellulärer Prozesse bei Gewebeverletzungen 

Entzündliche Prozesse und deren Korrelate wurden lange Zeit als unerwünschte Prozesse nach Verletzungen angesehen. Bei einer akuten Gewebeverletzung ist die Entzündung jedoch die adäquate Reaktion des Immunsystems, die zunächst durch eine pro-inflammatorische Phase eingeleitet und anschließend mit einer eher anti-inflammatorischen Gegenregulation kompensiert wird. Zeitlich trennen lassen sich beide Phasen nur modellhaft, da jede pro-entzündliche Reaktion auch von anti-entzündlichen Mechanismen begleitet wird beziehungsweise diese triggert [9]. Wie bei einer Immunantwort auf ein bakterielles oder virales Pathogen löst also auch eine sterile Gewebeverletzung eine pro-inflammatorische Reaktion aus, welche die Rekrutierung von Leukozyten in den Bereich der Läsion einschließt. Modellhaft lassen sich diese und die Folgeprozesse in drei Phasen einteilen: 

• eine pro-entzündliche Reaktion,
• eine Regenerationsphase oder anti-inflammatorische Transitionsphase und 
• eine Remodellierungsphase [10]. 

Phase 1: Pro-entzündliche Reaktion

Diese erste Phase kann einen Zeitraum ab den ersten Minuten und Stunden bis zu einigen Tagen umfassen. Zunächst treten klassische Entzündungssymptome wie Schmerzen, Schwellungen, Rötungen und eine erhöhte (lokale) Temperatur auf [11]. Es kommt zu einer Akkumulation von Exsudat und zu einer Ödembildung [12]. Die resultierenden hohen Konzentrationen von zytoplasmatischem Kalzium führen einerseits zur Aktivierung von Proteasen und Hydrolasen, die zur Nekrose beitragen, andererseits aber zur Aktivierung von Enzymen, die die Produktion von mitogenen Substanzen für Muskel- und Immunzellen induzieren [13]. Das Komplementsystem als Teil des angeborenen Immunsystems dient als erster Sensor für die Gewebeverletzung und wird innerhalb von ­Sekunden nach der Verletzung aktiv. Diese Aktivierung ist eine wesentliche Voraussetzung für die Infiltration des verletzen Gewebes durch Leukozyten. Diese wird weiterhin durch eine Degranulation der Thrombozyten verstärkt, die weitere Faktoren zur Einleitung der Vasokonstriktion, sekundären Hämostase und Fibrinolysehemmung freisetzen. Gleichzeitig werden gewebeansässige Mastzellen aktiviert, welche dann degranulieren und eine Invasion von Neutrophilen und Monozyten induzieren [14]. Dazu setzen sie auch pro-inflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interleukin (IL)-1 und Histamin frei, wodurch weitere Mastzellen aus dem angrenzenden Gewebe in den Bereich der Verletzung chemotaktisch aktiviert einwandern. Wenn zudem intrazelluläre Kom­ponenten im extrazellulären Raum verteilt werden, wirken diese ebenfalls als Signale für eine Entzündungsreaktion. Ein Beispiel hierfür sind schadensassoziierte Moleküle (damage-associated molecular patterns / DAMPs), die von den beschädigten oder nekrotischen Muskelfasern freigesetzt werden [15]. Die Sekretion der Chemoattraktoren CXC-Chemokin-Ligand 1 (CXCL1) und CC-Chemokin-Ligand 2 (CCL2) sowie dem High-Mobility-Group-Box-1-Protein (HMGB1) durch muskelresidente Makrophagen stellen einen weiteren Trigger für die Aktivierung und Infiltration von Immunzellen nach Verletzungen dar [16].  

Neutrophile Granulozyten als wichtige Akteure der inflammatorischen Phase

Ähnlich wie Mastzellen, werden die bereits in der Muskulatur vorhandenen Granulozyten unmittelbar nach der Verletzung aktiviert und produzieren pro-inflammatorische Zytokine, darunter TNF-α, Interferone (IFN)-γ und IL-1β. Weitere Granulozyten werden so aus den Gefäßen rekrutiert. Dieser Prozess ermöglicht eine schnelle Infiltration durch eine große Zahl von Neutrophilen in den ersten Stunden. Die Zellen setzen im Gewebe zahlreiche Enzyme und reaktive Sauerstoffspezies durch den oxidativen Burst frei, welche die Beseitigung der Zelltrümmer und nekro­tischen Zellen durch Autophagieprozesse begünstigen. Die freigesetzten Zytokine, wie IL-1 und IL-8, induzieren in der Folge die Makrophageninfiltration in der Läsion [17]. Die Aktivitäten der neutrophilen Granulozyten unterliegen zahlreichen Kontrollmechanismen, da überschießende Immunzellaktivitäten zu Kollateralschäden führen können. So laufen mit ihrer Aktivierung spontane Apoptoseprogramme an, die eine Beseitigung eben dieser Zellen nach Prozessabschluss induzieren [18]. 

Besondere Rolle pro-inflammatorischer Zytokine

Pro-entzündliche Zytokine, die lokal und systemisch im Kontext von Gewebeverletzungen freigesetzt werden, sind neben der Wirkung als Aktivatoren, Mediatoren und chemotaktische Botenstoffe noch für viele weitere physiologische Prozesse im Rahmen des Heilungsprozesses mitverantwortlich. So wird selbst potenten inflammatorischen Zytokinen, wie dem TNF-α, eine durchaus wichtige Rolle in der Muskelregeneration zugesprochen. Sowohl TNF-α -defiziente als auch TNF-α -Rezeptor-Knockout-Mäuse zeigen deutliche Defekte in der experimentell induzierten Muskelregeneration. Dies scheint darin begründet, dass TNF-α als eine Art chemotaktischer Botenstoff für Muskelstammzellen an der Läsion wirkt und gleichzeitig deren Proliferation anregt [19]. 

M1-Makrophagen als potente Zytokinproduzenten

Weitere im Gewebe ansässige Immunzellen, wie Makrophagen, werden ebenfalls durch pro-inflammatorische Zytokine sowie durch DAMPs aktiviert. Makrophagen sind selbst potente Produzenten von Zytokinen, wodurch die Konzentration von Leukozyten-Chemoattraktoren im Gewebe weiter ansteigt und zunehmend zirkulierende Zellen rekrutiert werden. Dazu gehören vor allem Monozyten, die sich im Gewebe zu Makrophagen differenzieren (siehe Abbildung). Die Rekrutierung von Monozyten verläuft über die einzelnen Schritte der Endothelzellaktivierung, der Zell-Zell-Interaktion und der Transmigration durch das Endothel in den extravaskulären Raum. Die ansteigende Entzündungsaktivität wird durch ein hypoxisches Milieu begünstigt und verstärkt. Makrophagen sind bereits 24 Stunden nach der Verletzung an der Läsion zu finden. Die Zahl der Makrophagen nimmt in den Folgetagen der Verletzung weiter deutlich zu, während die Zahl der Neutrophilen sukzessiv abnimmt [20]. Dabei nehmen Makrophagen einen sequentiellen Phänotyp ein, wobei man zunächst von klassisch-aktivierten oder M1-Makrophagen spricht. Diese haben die Aufgabe, die durch das Trauma entstandenen Zelltrümmer zu entfernen. M1-Makrophagen, die in die Läsion eindringen, sezernieren auch große Mengen von TNF-α, IL-6 und IL-1β. Da sich das entzündliche Milieu jedoch bei Gewebeverletzungen in der Regel schwächer ausbildet als bei bakteriellen oder viralen Infektionen, bleiben diese Zellen nicht lange erhalten und polarisieren zeitnah zum alternativen Phänotyp, den M2-Makrophagen [21]. Diese proliferieren und expandieren, sodass sie die gesamte Phase der Gewebeheilung begleiten. Dabei beeinflussen sie eine Vielzahl von Prozessen der umgebenden Zellen, wie z. B. die Vermehrung der myogenen Vorläuferzellen und der Fibroblasten. Auch die folgenden Phasen der Wiederherstellung des Gewebes werden von Makrophagenaktivitäten mitgestaltet. Entsprechend deuten vielen Studien darauf hin, dass die Prozesse der Entzündungsphase tiefgreifende Auswirkungen auf alle Folgeprozesse der Regeneration und des Remodellings haben.

Phase 2: Regenerationsphase oder anti-inflammatorische Transitionsphase

In der zweiten Phase der Gewebegeneration wird das pro-inflammatorische Milieu an der Muskelverletzung in Richtung einer eher anti-inflammatorischen Mikroumgebung reguliert. Dies zeigt sich u.a. durch veränderte Polarisation der Makrophagen in Richtung eines M2-Phänotyps. M2-Makrophagen produzieren vor allem entzündungshemmende Zytokine, wie IL-4, IL-10 und IL-13, und fördern so die Differenzierung von Muskelstammzellen zu Myotuben. Experimentell konnte gezeigt werden, dass das Fehlen von M2-Makrophagen eine Verzögerung des Muskelwachstums, der Muskeldifferenzierung und damit der Geweberegeneration induziert, ebenso wie eine Hemmung der Umpolarisation von weiteren M1 zu M2 [22]. Entsprechend scheinen invadierende Makrophagen sowie deren spezifische Polarisationsmuster ein zentraler und unverzichtbarer Bestandteil der Muskelregeneration nach Gewebeschädigung zu sein [23]. 

Verzögerte Infiltration von T-Zellen in der Entzündung

Bereits in der späten Entzündungsphase erscheinen T-Lymphozyten an der Läsion. Bisher ist über ihre Rolle in der eigentlichen Entzündung wenig bekannt. Sicher ist allerdings, dass T-Lymphozyten auch für die Reparatur von geschädigtem Muskelgewebe von wesentlicher Bedeutung sind und die Infiltration von CD4+ und CD8+ T-Zellen etwa 3 – 5 Tage nach der Verletzung ihren Höhepunkt erreicht [24, 25]. T-Zellen sind vor allem immunologische Akteure der Regeneration, indem sie die Aktivität und Vitalität der myogenen Vorläufer regulieren. So wurde gezeigt, dass mit T-Zellen konditionierte Kulturmedien die Migration und Proliferation von Muskelstammzellen stimulieren [26]. Während die Anzahl der regulatorischen T-Zellen (Tregs) in der Phase 1 gering ist, steigt ihre Anzahl in dieser Phase sukzessive an. Tregs produzieren eine Reihe immunregulierender und anti-entzündlicher Zytokine, die auch die Polarisation von M1- zu M2- Makrophagen beeinflussen. Indirekt wird so auch die Differenzierung der Myoblasten gefördert. Die Bedeutung der Tregs zeigt sich experimentell vor allem darin, dass eine Depletion der Zellen in Mäusen zu deutlichen Defekten bei der Muskelregeneration führt [27]. Eine spezielle Subpopulation der Tregs exprimiert im verletzten Muskel Amphiregulin. Amphiregulin ist ein Wachstumsfaktor, der an den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bindet. Amphiregulin ist so in der Lage, die Proliferation und Differenzierung von Myoblasten zu fördern [28]. Die Zahl der Muskel-Tregs nimmt bei gealterten Mäusen ab, was eine Ursache der schlechteren Heilung von Muskelverletzungen bei älteren Menschen sein kann. Umgekehrt konnte an den gealterten Mäusen ebenfalls gezeigt werden, dass die Applikation von IL-33 zu einer verstärkten Tregs-Akkumulation führt und damit die Muskelregeneration wiederum positiv beeinflusst wurde [29].  

Bedeutung von Wachstumsfaktoren

Weitere Kennzeichen der Regenerationsphase sind die reduzierte Extravasation von Zellen aus dem Blut, eine verminderte Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine und Chemokine, die Apoptose von Leukozyten, vor allem von Neutrophilen, sowie eine effiziente Efferozytose durch Makrophagen. Entsprechend leitet diese Phase die Rückkehr zur Gewebehomöostase ein, wodurch auch eine übermäßige Schädigung des Gewebes durch die inflammatorischen Aktivitäten verhindert wird. Eine besondere Aufgabe kommt in dieser Phase verschiedenen Wachstumsfaktoren zu. So wird beispielweise der insulinähnliche Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) verstärkt freigesetzt, der einerseits die Geweberegeneration fördert, andererseits am Abklingen der Entzündung mitbeteiligt ist. Seine Expression ist außerdem auch ein steuernder Faktor zur Veränderung der Makrophagenpolarisation hin zum alternativen Phänotyp [30]. 

Rolle von Muskelstammzellen

An der Regeneration des verletzten Muskels sind vor allem Muskelstammzellen beteiligt. Diese als Satellitenzellen (SC) bekannten Zellen sind vorwiegend zwischen Basallamina und dem Sarkolemm lokalisiert und befinden sich gewöhnlich in einem ruhenden Zustand. Wachstumsreize, die z. B. durch einen Krafttrainingsreiz oder eine Verletzung ausgelöst werden, aktivieren SCs [31]. Es kommt zu einer Reihe von dynamischen Veränderungen in den Zellen, was sich durch eine Änderung des Proteinexpressionsprofils zeigt. Die Zellen beginnen zu proliferieren und zu expandieren. Die Proliferation erfüllt dabei zwei Aufgaben: die Regeneration des Muskelgewebes im Bereich der Verletzungen und die Wiederauffüllung des Stammzellenpools. Werden einzelne Prozesse dieses Regenerations- und Erneuerungsprozesses im Bereich der SCs experimentell gestört, ist die Muskelhomöostase signifikant beeinträchtigt, was zum Versagen des Regenerationsprozesses und zur Erschöpfung des Stammzellenpools führt [32].

Übergang zur Remodellierung

Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass die Auflösung der Entzündung kein passiver Vorgang, sondern ein aktiv gesteuerter Prozess ist. Dabei sind die Aktivitäten von Immun- und Gewebezellen hochgradig kontrolliert und miteinander verbunden. Besondere Bedeutung haben Prozesse wie Apoptose und Efferozytose, welche die vollständige oder zumindest teilweise Wiederherstellung der Gewebehomöostase, -integrität und -funktion ermöglichen [33].

Phase 3: Remodellierungsphase

In dieser Phase reduzieren sich die Immunaktivitäten und es stehen Prozesse im Vordergrund, welche die Struktur, Versorgung und Funktion des Gewebes wiederherstellen. Dabei wirken vor allem Makrophagen und T-Zellen aktiv an der Steuerung dieser Prozesse mit. Wichtig scheint dabei zu sein, dass die vorgelagerten Phasen nicht nur eine große Auswirkung auf den Remodelling-Prozess haben, sondern sogar seine Voraussetzung sind.  

Revaskularisation und Wiederherstellung der Innervation

Viele Vorgänge, die besonders die Remodellierungsphase prägen, haben bereits in der 2. Phase begonnen. So schreitet die Wiederherstellung der Blutversorgung des verletzten Muskelbereichs voran. Die Sekretion angiogener Faktoren an der Verletzungsstelle, wie des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), sorgen für eine rasche Initiierung der Angiogenese, die eine langanhaltende Gewebehypoxie und ausufernde Fibrose im Bereich der Verletzung verhindert. Auch an der Revaskularisation sind Immunzellen, wie M2-Makrophagen, beteiligt [34]. Neben der Gefäßreparatur ist die Wiederherstellung der Innervation der verletzten Fasern ein bedeutsamer Prozess der Remodellierungsphase. Entsprechend wird schrittweise die neuromuskuläre Verbindung (neuromuscular Junctions, NMJ) regeneriert, die für die funktionelle Aktivität des wiederhergestellten Areals notwendig ist. Je nach Dimension der Läsion wird innerhalb von 2-3 Wochen nach einer Muskelschädigung das Vorhandensein neu gebildeter NMJs im regenerierenden Muskel beschrieben (siehe Abbildung) [35].

Ausrichtung der Matrix

Mit dem Remodelling des Gewebes wird auch die Extrazellularmatrix restrukturiert. Fibroblasten werden verstärkt aktiv und produzieren Kollagenstrukturen, die zunächst ungeordnet wirken. Gleichzeitig bilden sich Kapillarknospen, die den Bereich der Läsion mit Nährstoffen versorgen, sodass die Kollagenvernetzung beginnen kann. In der Folge nimmt die Relation von Fibroblasten zu Kollagen stetig weiter ab. Allmählich wird die extrazelluläre Matrix verdichtet, um die Belastbarkeit des Muskels und der vergesellschafteten Bindegewebe zu erhöhen. Zu diesem Zeitpunkt kommt es zur endgültigen Aggregation, Ausrichtung und Anordnung der Kollagenfasern. Je nach Stärke des Gewebeschadens wird das Muskelgewebe nicht immer vollständig wiederhergestellt, da faseriges Narbengewebe die Remodellierung beeinflussen kann. Prozesse der Wiederherstellung und der Fibrose konkurrieren miteinander. Der Transforming Growth Factor-Beta 1 (TGF-β1) ist ein ubiquitär vorkommendes Peptid, welches die Proliferation, Differenzierung und andere Prozesse in diversen Zelltypen steuert. Je nach Aktivität kann sowohl die Myogenese als auch die Fibrose aktiviert werden [36]. 

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