Eine vorübergehende medikamentöse Schmerzunterdrückung kann langfristig zu schwerwiegenden Gewebeschäden führen, die häufig mit einer Chronifizierung von Entzündungsprozessen und assoziierten Schmerzen einhergehen [5]. Dabei spielt das Darmmikrobiom eine grundlegende Rolle bei der Modulation chronischer Entzündungen und kann Schmerzprozesse auf epigenetischer Ebene beeinflussen [6]. Das menschliche Darmmikrobiom ist ein empfindliches Ökosystem von mehr als 100 Billionen Mikroorganismen, die in einer einzigartigen Symbiose mit dem menschlichen Körper in reziproker Wechselwirkung die Funktionsfähigkeit von Organen einschließlich des Immun- und Hormonsystems und damit das langfristige Wohlbefinden des Menschen gewährleisten [7]. Die Darmbarriere ist nicht nur eine grundlegende anatomische Voraussetzung für die kontinuierliche Aufnahme von Nährstoffen und Vitaminen, sondern sie bildet auch die Grundlage für die physiologische Modulation der Darmmikrobiom-Schmerz-Achse, die über verschiedene Mechanismen, einschließlich der Modulation des Vagotonus und der Nozizeption im Rückenmark, die Schmerzwahrnehmung wesentlich beeinflusst [6]. Eine erhöhte Permeabilität der Darmbarriere korreliert mit einer verminderten Expression von Tight-Junction-Proteinen der Darmepithelzellen [7] und führt zu einem vermehrten Übertritt von pro-inflammatorischen Mediatoren wie Lipopolysacchariden (LPS), Trimethylamin-­­N-oxid (TMAO) [8] oder Histamin [9] in die systemische Zirkulation und damit zu einer Schmerzverstärkung [10] (Abb. 1). Interessanterweise können auch Wettkampfsportler von einer erhöhten Darmpermeabilität betroffen sein [8], wodurch die Bedeutung der prophylaktischen Förderung eines gesunden Darmmi­krobioms und dessen Einfluss über die Darmmikrobiom-Schmerz-Achse in der Sportmedizin deutlich wird. 

Hierbei spielt v.a. die Anpassung bestimmter biologischer, psychischer und sozialer Lebensstilfaktoren eine Rolle. Einer der am leichtesten zu beeinflussenden Faktoren ist die tägliche Ernährung, die sich direkt auf die Produzenten von kurzkettigen Fettsäuren (SCFA) auswirken kann, die u.a. von einer ausreichenden Zufuhr unverdaulicher, fermentierbarer Kohlenhydrate abhängig sind [11]. Klinische Evidenz aus prospektiven Kohortenstudien bestätigte eine Korrelation zwischen dem Verzehr präbiotisch wirksamer Ballaststoffe und einer Reduktion der symptomatischen Osteoarthrose [12], was die Bedeutung einer ausreichend ballaststoffreichen Ernährung in Bezug auf die Darmmikrobiom-Schmerz-Achse belegt (Abb. 1). 

Auch der regelmäßige Verzehr von industriellen Energydrinks (36) oder hochverarbeiteten Lebensmitteln [13], die häufig verschiedene Zusatzstoffe [14], künstliche Süßstoffe [15] sowie einem erhöhten Anteil an einfachen Kohlenhydraten [16] und mehrfach gesättigten Fetten [17] enthalten, von denen bereits jeder Bestandteil mit einer Dysbiose in Verbindung gebracht wird (Abb. 1), erfordert gerade bei Schmerzpatienten eine kontrollierte und ausgewogene Ernährung auf der Basis möglichst naturbelassener Lebensmittel. Ebenso gibt es Hinweise darauf, dass zu hohe Proteingehalte in hochverarbeiteten Post-Workout-Drinks mit ungünstigen zellulären Prozessen wie einer verminderten Mitophagie durch eine verstärkte Aktivierung des Signalwegs mechanistic Target of Rapamycin (mTOR) verbunden sind [18]. Der Zeitpunkt und die tägliche Kalorienmenge scheinen ebenfalls einen Einfluss auf die Darmmikrobiom-Schmerz-Achse zu haben, da ein Zusammenhang zwischen Intervallfasten oder Kalorienrestriktion mit einer Reduktion chronischer muskuloskelettaler Schmerzen besteht [19]. Darüber hinaus können biologische Faktoren wie ein Vitamin-D-Mangel, der bei Sportlern häufig diagnostiziert wird [20], mit einer Dysbiose einhergehen, was mit einer veränderten Nozizeption sowie Endocannabinoid-Expression verbunden sein kann [21].

Es gibt weiterhin zunehmend Hinweise darauf, dass Nikotin und übermäßiger Alkoholkonsum [22] sowie auch zahlreiche monotargetale Medikamente mit Veränderungen des Darmmikrobioms assoziiert sind, einschließlich Schmerz-medikationen wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) [23] und Opioide [24] (Abb. 1). Evidenzen weisen zudem darauf hin, dass oftmals mit NSAR kombinierte Medikamentenklassen, einschließlich Protonenpumpeninhibitoren (PPI) [25] und Antidepressiva [26], Dysbiose fördern. Paradoxerweise deuten Daten darauf hin, dass Sportler oftmals eigenverantwortlich regelmäßig NSAR einnehmen [5] und diese partiell als prophylaktische Maßnahme nutzen [27], was auf einen enormen internen Leistungsdruck hinweist. Dies ist langfristig ein Risikofaktor, da erhöhte Stresshormonspiegel, wie z.B. Cortisol, mit einer Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA) in Verbindung gebracht werden und eine Dysbiose begünstigen [8].

Ziel einer langfristigen Strategie zur Erhaltung eines physiologischen Darmmikrobioms sollte die Anpassung bio-psycho-sozialer Risikofaktoren sein, um die Darmmikrobiom-Schmerz-Achse frühzeitig zu modulieren. Insbesondere bei jungen Sportlern sollte hierbei eine nachhaltige Strategie angestrebt werden. Ein vielversprechender Ansatz ist der prophylaktische und co-therapeutische Einsatz von natürlichen Polyphenolen wie Resveratrol und Curcumin, die sich neben epigenetisch analgetischen, antiphlogistischen und regenerierenden Effekten auch durch eine aktive Förderung eines physiologischen Darmmikrobioms auszeichnen.

Darmmikrobiom-Stabilisierung und Schmerzmodulation durch Polyphenole

Resveratrol ist eines der bisher meistuntersuchten Polyphenole und u. a. in der Schale roter Beeren wie Blaubeeren und Weintrauben enthalten [7]. Curcumin (Diferulomethane) ist ebenfalls ein etabliertes Polyphenol und natürlicher Bestandteil der Kurkumawurzel (Curcuma longa), die in Pulverform traditionell ein fester Bestandteil der indischen Kultur ist und seit Jahrhunderten in verschiedenen Bereichen auch medizinisch eingesetzt wird [28]. Einschränkend wird häufig die geringe Bioverfügbarkeit dieser beiden Polyphenole angeführt [29, 30], die derzeit durch pharmazeutisch hergestellte Nanopartikel zu umgehen versucht wird [31]. Dabei wird jedoch häufig nicht berücksichtigt, dass Resveratrol sowie Curcumin eine wesentliche anabole Funktion in Bezug auf eine intakte Darmbarriere besitzen [7, 32] und darüber hinaus über präbiotische Eigenschaften die Zusammensetzung des Darmmikrobioms modulieren [7, 33], was im Mittelpunkt jeder therapeutischen Maßnahme stehen sollte. Resveratrol [34] und Curcumin [35] modulieren beide wissenschaftlich anerkannt nuclear factor kappa B (NF-kB), den zentralen Transkriptionsfaktor entzündlicher Prozesse, auf epigenetischer Ebene und tragen so zur Reduktion von Schmerzen bei. 

Modulation von Bio-Psycho-Sozial-induzierten Schmerzen durch die Polyphenol-Darmmikrobiom-Achse 

Das biopsychosoziale Modell von Engel [36] wird für die Behandlung chronischer Schmerzen zunehmend anerkannt, was sich auch auf nationaler Ebene darin widerspiegelt, dass die aktualisierte S-1 Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) dieses Modell zur Behandlung chronischer Schmerzen mit einer anhaltenden Dauer von mehr als 3 Monaten empfiehlt [37]. In der Sportmedizin hat sich zudem gezeigt, dass bio-psycho-soziale Faktoren einen wesentlichen Einfluss auf das Verletzungsrisiko und die Regeneration haben können [38], wodurch auch die prophylaktische medizinische Betreuung von Athleten auf der Grundlage dieses Modells unterstützt wird. Trotz dieses personalisierten multi-modalen Ansatzes fehlt auf biologischer Ebene häufig noch die Berücksichtigung des Darmmikrobioms als wichtige Möglichkeit der Schmerzmodulation, wodurch auch die psychischen und sozialen Komponenten wesentlich mitbeeinflusst werden können. Auch die multifunktional wirkenden Polyphenole Resveratrol und Curcumin, die zusätzlich zu ihrer präbiotischen Eigenschaft auch analgetisch und antiphlogistisch modulierend wirken, werden in der Praxis noch nicht flächendeckend eingesetzt (Abb. 2). 

Biologisch targetierbare Faktoren der Schmerzentstehung umfassen im Wesentlichen die Modulation des NF-kB-Signalweges, die Aufrechterhaltung der Darmbarriere bei gleichzeitiger Förderung eines physiologischen Darmmikrobioms mit Erhöhung von SCFA sowie die Modulation des Vagotonus (Abb. 2). Resveratrol [39] und Curcumin [40] können epigenetisch den NF-kB-Signalweg und NF-kB-regulierte Expression von Cyclooxygenasen (COX) durch Modulation der IkBα-Kinase beeinflussen. Erste klinische Studienergebnisse bestätigen eine mit subjektiven Skalen messbare Schmerzmodulation durch Resveratrol und Curcumin bei Patienten mit Osteoporose sowie chronisch-entzündlichen Gelenkerkrankungen einschließlich Arthrose und ankylosierender Spondylitis [41, 42]. Resveratrol hat sich auch als co-therapeutische Maßnahme mit synergistischer analgetischer Wirkung in Kombination mit Meloxicam bewährt und als sinnvolle unterstützende Komponente bei der Verordnung von NSAR bestätigt [43]. Dies ist insbesondere deshalb zu empfehlen, weil dadurch negative Begleiterscheinungen einschließlich gastrointestinaler Nebenwirkungen einschließlich Dysbiose durch NSAR prophylaktisch abgeschwächt werden. Erste präklinische Studienergebnisse bestätigen in diesem Zusammenhang eine analgetische Wirkung von Resveratrol über die Polyphenol-Darmmikrobiom-Achse, da die Reduktion der Entzündungswerte mit einer Zunahme von Lactobazillen und Bifidobakterien korrelierte [44]. Curcumin zeigte in klinischen Studien eine Reduktion der WOMAC- und Knee Injury and Osteoarthritis Outcome (KOOS)-Scores, wobei die analgetische Effektivität bei Osteoarthritis-Patienten mit der von Ibuprofen [42] und Diclofenac [45] vergleichbar war. Beide Studien zeigten auch einen signifikanten Vorteil von Curcumin gegenüber Ibuprofen [42] und Diclofenac [45] in Bezug auf die Reduktion von gastrointestinalen Nebenwirkungen, was durch die regenerative Wirkung von Curcumin auf Darmepithelzellen in Kombination mit prä­biotischen Effekten begründet werden kann. Der Einsatz von Curcumin vermeidet somit die zusätzliche Verschreibung von PPI, die zusätzliche Nebenwirkungen auf das Darmmikrobiom haben können [45]. Vielmehr zeigt Curcumin tendenziell günstige gastrointestinale Effekte, darunter eine anti-ulceröse Wirkung sowie einen positiven gewichtsreduzierenden Effekt [45] und eine Reduktion distaler Ödeme [46]. Weitere klinische Studienergebnisse deuten darauf hin, dass Curcumin in Kombination mit Amoxicillin und NSAR synergistisch akute postoperative Schmerzen reduzieren kann [47]. Dies unterstützend, lieferten präklinische Studien mit Curcumin als Monotherapie ähnliche Hinweise.

Präklinische Daten deuten weiterhin darauf hin, dass Curcumin Arthritis über die Modulation des Vagotonus abmildern könnte, da eine Curcumin-Supplementierung die neuronale Erregbarkeit des Vagusnervs deutlich erhöht [49] (Abb. 2). Zusätzlich zu chronisch-entzündlichen Gelenkschmerzen und postoperativen Schmerzen wurde Curcumin klinisch auch bei akuten Muskelbelastungen einschließlich Muskelkatersymptomen [50] eingesetzt, was zu weniger Schmerzen und einer höheren Muskelleistung [51], weniger Muskelverletzungen sowie einer schnelleren Rückkehr zum Training [52] führte und für einen prophylaktischen Einsatz von Curcumin bei Profisportlern spricht. Insgesamt weisen sowohl Resveratrol als auch Curcumin eine mit Ibuprofen und Diclofenac vergleichbare Analgesie auf, wobei beide Polyphenole epigenetische, NF-kB-assoziierte Entzündungen regulieren und auch die Darmmikrobiom-Schmerz-Achse modulieren (Abb. 2). 

Psychische Faktoren & Sozialverhalten

Psychische Faktoren wie Angst und Depression sind häufige Begleiterscheinungen chronischer Schmerzen, die über Metabolite des Darmmikrobioms und über chronische Entzündungsprozesse auch die endokrine Funktion des Darms wesentlich beeinflussen können [62]. Die Modulation der Darmmikrobiom-Gehirn-Achse ist daher ein zentraler Ansatzpunkt für die Therapie von begleitenden Depressionen und Angstzuständen bei chronischen Schmerzpatienten, was sich klinisch dadurch bestätigt, dass Probiotika und Ernährungsumstellungen bei depressiven und gesunden Probanden mit Veränderungen des Darmmikrobioms und einer Reduktion depressiver Symptome bzw. einer Verbesserung der mentalen Stimmungslage korrelieren [63]. Des Weiteren ist belegt, dass Depressionen und Angstzustände durch Curcumin moduliert werden können [31], was in präklinischen Studien mit dem Einfluss auf bestimmte Darmbakterien in Verbindung gebracht werden konnte [64]. Resveratrol kann ängstliches Verhalten ebenfalls abschwächen, indem neuronale Entzündungsprozesse moduliert und die Autophagie in Neuronen des Hippocampus stimuliert werden [65]. Insgesamt ist die Berücksichtigung psychischer Faktoren und die Behandlung ursächlicher Entzündungsprozesse, inklusive pathologischen Veränderungen des Darmmikrobioms, die insbesondere bei chronischen Schmerzpatienten im Rahmen einer Schmerzmedikation zusätzlich auftreten können, von entscheidender Bedeutung, um auch soziale Risikofaktoren prophylaktisch beeinflussen zu können.

Eine Veränderung des Sozialverhaltens kann aufgrund psychischer Faktoren entstehen und mit verminderter körperlicher Aktivität, veränderter Ernährung und erhöhtem Medikamentenkonsum, wie Schmerzmitteln, oder erhöhtem Nikotin- und Alkoholkonsum verbunden sein [66]. Diese Faktoren korrelieren mit der Entstehung einer intestinalen Dysbiose und fördern chronische Entzündungsprozesse, weshalb es hierdurch auf epigenetischer Ebene zur Schmerzverstärkung kommen kann. Ein zentraler Ansatz ist auch hier, neben einem stabilen sozialen Umfeld und der Unterstützung bei der Aufrechterhaltung anti-inflammatorischer Lebensstil-Gewohnheiten [67], der Einsatz von Polyphenolen, insbesondere auch dann, wenn mangels Patientenbereitschaft nicht alle Maßnahmen umgesetzt werden können. Der Einsatz von Resveratrol und Curcumin kann zusätzliche Entzündungsprozesse zumindest teilweise kompensieren und den Schmerz modulieren, was mit einem geringeren Einsatz von Schmerzmedikamenten einhergehen könnte [46]. In Bezug auf die Ernährung bestätigen klinische Daten, dass eine natürliche, polyphenolreiche Ernährung mit einer Verringerung der Schmerzschwere bei Patienten mit Osteoarthritis einhergeht [68], was in einer longitudinalen Kohortenstudie bestätigt wurde [69]. Die kürzlich aktualisierte S2k-Leitlinie Gonarthrose (Version 4.0), die als Grundlage für die neue S3 Leitlinie „Prävention und Therapie der Gonarthrose“ dient, empfiehlt erstmals Kurkuma und Curcuminoidhaltige Phytotherapie zur Behandlung von Gonarthrose-Symptomen einschließlich Knieschmerzen und -funktion und unterstreicht damit die klinische Handlungsevidenz [70]. Abschließend ist es von zentraler Bedeutung, dass die Patienten trotz Schmerzen möglichst eine tägliche Bewegungsroutine aufbauen, da es Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Bewegungsmangel und Dysbiose gibt, die auch mit der verminderten Darmmotilität bei Inaktivität zusammenhängt [71]. Dies ist auch bei der Anwendung von Resveratrol und Curcumin zu beachten, da Osteozyten des Knochengewebes aufgrund ihrer Mechanosensitivität auf diesen Reiz angewiesen sind und das Knochengewebe bei körperlicher Inaktivität trotz Polyphenolen kontinuierlich abgebaut würde [72].

Fazit

Ein intaktes Darmmikrobiom spielt eine zentrale Rolle bei der Modulation von Entzündungen und Schmerzprozessen, die sowohl für Patienten mit chronischen Schmerzen als auch für Sportler relevant sind. Sportmediziner sollten daher die Stärkung des Darmmikrobioms als wichtigen Aspekt in der Schmerztherapie berücksichtigen, insbesondere zur Prävention und Behandlung von muskuloskelettalen Beschwerden. Eine ausgewogene Ernährung, reich an präbiotischen Ballaststoffen und natürlichen Polyphenolen wie Resveratrol und Curcumin, kann Entzündungen verringern und das Darmmikrobiom stabilisieren. Insgesamt zählt die Förderung von Lifestyle-Kompetenzen unter Berücksichtigung biologischer, psychischer und sozialer Faktoren zu den zentralen Elementen eines nachhaltigen Schmerzmanagements im Sport.

Literatur

1. Migliorini, F., et al., Osteoarthritis in athletes versus nonathletes: a systematic review. Sports Medicine and Arthroscopy Review, 2022. 30(2): p. 78-86.
2. Smith, C., et al., The inflammatory response to skeletal muscle injury: illuminating complexities. Sports medicine, 2008. 38: p. 947-969.
3. Tsukahara, Y., et al., Muscle injuries in athletics during the 2020 Tokyo Olympic Games: differences between heats and finals. J Sports Med Phys Fitness, 2024. 64(8): p. 800-806.
4. Hodgkins, C.W. and N.A. Wessling, Epidemiology of sports-specific foot and ankle injuries. Foot and ankle clinics, 2021. 26(1): p. 173-185.
5. Tscholl, P., Der Einsatz von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) im Spitzensport. Dtsch Z Sportmed, 2014. 65(2): p. 34-37.
6. Guo, R., et al., Pain regulation by gut microbiota: molecular mechanisms and therapeutic potential. Br J Anaesth, 2019. 123(5): p. 637-654.
7. Meyer, C., et al., Microbiota and Resveratrol: How Are They Linked to Osteoporosis? Cells, 2024. 13(13): p. 1145.
8. Wegierska, A.E., et al., The Connection Between Physical Exercise and Gut Microbiota: Implications for Competitive Sports Athletes. Sports Medicine, 2022. 52(10): p. 2355-2369.
9. De Palma, G., et al., Histamine production by the gut microbiota induces visceral hyperalgesia through histamine 4 receptor signaling in mice. Science Translational Medicine, 2022. 14(655): p. eabj1895.
10. Martin-Gallausiaux, C., et al., SCFA: mechanisms and functional importance in the gut. Proceedings of the Nutrition Society, 2021. 80(1): p. 37-49.
11. Mueller, N.T., et al., Effects of high-fiber diets enriched with carbohydrate, protein, or unsaturated fat on circulating short chain fatty acids: results from the OmniHeart randomized trial. The American journal of clinical nutrition, 2020. 111(3): p. 545-554.
12. Dai, Z., et al., Dietary intake of fibre and risk of knee osteoarthritis in two US prospective cohorts. Annals of the Rheumatic Diseases, 2017. 76(8): p. 1411.
13. Song, Z., et al., Effects of ultra-processed foods on the microbiota-gut-brain axis: The bread-and-butter issue.Food Research International, 2023: p. 112730.
14. Woo, V. and T. Alenghat, Epigenetic regulation by gut microbiota. Gut microbes, 2022. 14(1): p. 2022407.
15. Suez, J., et al., Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature, 2014. 514(7521): p. 181-186.
16. Zhu, C., et al., Human gut microbiome composition and tryptophan metabolites were changed differently by fast food and Mediterranean diet in 4 days: a pilot study. Nutrition Research, 2020. 77: p. 62-72.
17. Schulz, M.D., et al., High-fat-diet-mediated dysbiosis promotes intestinal carcinogenesis independently of obesity.Nature, 2014. 514(7523): p. 508-512.
18. Zhang, X., et al., High-protein diets increase cardiovascular risk by activating macrophage mTOR to suppress mitophagy. Nature metabolism, 2020. 2(1): p. 110-125.
19. Cuevas-Cervera, M., et al. The Effectiveness of Intermittent Fasting, Time Restricted Feeding, Caloric Restriction, a Ketogenic Diet and the Mediterranean Diet as Part of the Treatment Plan to Improve Health and Chronic Musculoskeletal Pain: A Systematic Review. International Journal of Environmental Research and Public Health, 2022. 19, DOI: 10.3390/ijerph19116698.
20. Harju, T., et al., Prevalence and novel risk factors for vitamin D insufficiency in elite athletes: systematic review and meta-analysis. European Journal of Nutrition, 2022. 61(8): p. 3857-3871.
21. Guida, F., et al., Altered gut microbiota and endocannabinoid system tone in vitamin D deficiency-mediated chronic pain. Brain, Behavior, and Immunity, 2020. 85: p. 128-141.
22. Lin, R., et al., The effects of cigarettes and alcohol on intestinal microbiota in healthy men. Journal of Microbiology, 2020. 58: p. 926-937.
23. Maseda, D. and E. Ricciotti, NSAID–Gut Microbiota Interactions. Frontiers in Pharmacology, 2020. 11.
24. Banerjee, S., et al., Opioid-induced gut microbial disruption and bile dysregulation leads to gut barrier compromise and sustained systemic inflammation. Mucosal immunology, 2016. 9(6): p. 1418-1428.
25. Nadatani, Y., et al., Gastric acid inhibitor aggravates indomethacin-induced small intestinal injury via reducing Lactobacillus johnsonii. Scientific Reports, 2019. 9(1): p. 17490.
26. Zhang, W., et al., Antidepressants fluoxetine and amitriptyline induce alterations in intestinal microbiota and gut microbiome function in rats exposed to chronic unpredictable mild stress. Translational psychiatry, 2021. 11(1): p. 131.
27. Warden, S.J., Prophylactic misuse and recommended use of non-steroidal anti-inflammatory drugs by athletes.British Journal of Sports Medicine, 2009. 43(8): p. 548.
28. Aggarwal, B.B., et al., Curcumin: the Indian solid gold. The molecular targets and therapeutic uses of curcumin in health and disease, 2007: p. 1-75.
29. Tabanelli, R., S. Brogi, and V. Calderone, Improving curcumin bioavailability: Current strategies and future perspectives. Pharmaceutics, 2021. 13(10): p. 1715.
30. Walle, T., Bioavailability of resveratrol. Annals of the new York Academy of Sciences, 2011. 1215(1): p. 9-15.
31. Asadi, S., et al., Beneficial effects of nano‐curcumin supplement on depression and anxiety in diabetic patients with peripheral neuropathy: A randomized, double‐blind, placebo‐controlled clinical trial. Phytotherapy Research, 2020. 34(4): p. 896-903.
32. Wang, J., S.S. Ghosh, and S. Ghosh, Curcumin improves intestinal barrier function: modulation of intracellular signaling, and organization of tight junctions. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 2017. 312(4): p. C438-C445.
33. Scazzocchio, B., L. Minghetti, and M. D’Archivio, Interaction between Gut Microbiota and Curcumin: A New Key of Understanding for the Health Effects of Curcumin. Nutrients, 2020. 12(9).
34. Buhrmann, C., et al., Evidence that TNF-β suppresses osteoblast differentiation of mesenchymal stem cells and resveratrol reverses it through modulation of NF-κB, Sirt1 and Runx2. Cell and tissue research, 2020. 381: p. 83-98.
35. Buhrmann, C., et al., Curcumin attenuates environment-derived osteoarthritis by Sox9/NF-kB signaling axis.International Journal of Molecular Sciences, 2021. 22(14): p. 7645.
36. Engel, G.L., The Need for a New Medical Model: A Challenge for Biomedicine. Science, 1977. 196(4286): p. 129-136.
37. Becker, A., Straßner, C., Chronischer nicht tumorbedingter Schmerz – Erläuterungen und Implementierungshilfen DEGAM S1-Handlungsempfehlung AWMF-Register-Nr. 053-036, D.G.f.A.u.F. e.V., Editor. 2023.
38. Wiese-Bjornstal, D.M., Psychology and socioculture affect injury risk, response, and recovery in high-intensity athletes: a consensus statement. Scand J Med Sci Sports, 2010. 20 Suppl 2: p. 103-11.
39. Csaki, C., A. Mobasheri, and M. Shakibaei, Synergistic chondroprotective effects of curcumin and resveratrol in human articular chondrocytes: inhibition of IL-1beta-induced NF-kappaB-mediated inflammation and apoptosis.Arthritis Res Ther, 2009. 11(6): p. R165.
40. Shishodia, S., et al., Curcumin (diferuloylmethane) down-regulates cigarette smoke-induced NF-κB activation through inhibition of IκBα kinase in human lung epithelial cells: correlation with suppression of COX-2, MMP-9 and cyclin D1. Carcinogenesis, 2003. 24(7): p. 1269-1279.
41. Du, C., et al., Blueberries Improve Pain, Gait Performance, and Inflammation in Individuals with Symptomatic Knee Osteoarthritis. Nutrients, 2019. 11(2): p. 290.
42. Kuptniratsaikul, V., et al., Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts compared with ibuprofen in patients with knee osteoarthritis: a multicenter study. Clinical Interventions in Aging, 2014. 9(null): p. 451-458.
43. Marouf BH, H.S., Ali ZS, Ahmmad RS, Resveratrol Supplementation Reduces Pain and Inflammation in Knee Osteoarthritis Patients Treated with Meloxicam: A Randomized Placebo-Controlled Study. Journal of Medicinal Food, 2018. 21(12): p. 1253-1259.
44. Ding, M.-H., et al., Resveratrol Attenuates Ankylosing Spondylitis in Mice by Inhibiting the TLR4/NF-κB/NLRP3 Pathway and Regulating Gut Microbiota. Immunological Investigations, 2023. 52(2): p. 194-209.
45. Shep, D., et al., Safety and efficacy of curcumin versus diclofenac in knee osteoarthritis: a randomized open-label parallel-arm study. Trials, 2019. 20(1): p. 214.
46. Belcaro, G., et al., Efficacy and safety of Meriva®, a curcumin-phosphatidylcholine complex, during extended administration in osteoarthritis patients. Altern Med Rev, 2010. 15(4): p. 337-344.
47. Maulina, T., et al., The efficacy of curcumin in managing acute inflammation pain on the post-surgical removal of impacted third molars patients: A randomised controlled trial. Journal of Oral Rehabilitation, 2018. 45(9): p. 677-683.
48. Zhu, Q., et al., Antinociceptive effects of curcumin in a rat model of postoperative pain. Scientific Reports, 2014. 4(1): p. 4932.
49. Dou, Y., et al., Curcumin attenuates collagen-induced inflammatory response through the “gut-brain axis”. Journal of Neuroinflammation, 2018. 15(1): p. 6.
50. Basham, S.A., et al., Effect of Curcumin Supplementation on Exercise-Induced Oxidative Stress, Inflammation, Muscle Damage, and Muscle Soreness. Journal of Dietary Supplements, 2020. 17(4): p. 401-414.
51. Hillman, A.R., A. Gerchman, and E. O’Hora, Ten Days of Curcumin Supplementation Attenuates Subjective Soreness and Maintains Muscular Power Following Plyometric Exercise. Journal of Dietary Supplements, 2022. 19(3): p. 303-317.
52. Mallard, A.R., et al., Curcumin Improves Delayed Onset Muscle Soreness and Postexercise Lactate Accumulation. Journal of Dietary Supplements, 2021. 18(5): p. 531-542.
53. Thaung Zaw, J.J., P.R.C. Howe, and R.H.X. Wong, Long-term resveratrol supplementation improves pain perception, menopausal symptoms, and overall well-being in postmenopausal women: findings from a 24-month randomized, controlled, crossover trial. Menopause, 2020. 28(1): p. 40-49.
54. Wong, R.H.X., H.M. Evans, and P.R.C. Howe, Resveratrol supplementation reduces pain experience by postmenopausal women. Menopause, 2017. 24(8): p. 916-922.
55. Ma, Y., et al., Resveratrol alleviates temporomandibular joint inflammatory pain by recovering disturbed gut microbiota. Brain, behavior, and immunity, 2020. 87: p. 455-464.
56. Briskey, D., G. Roche, and A. Rao, The Effect of a Dispersible Curcumin (HydroCurc®) Compared to a Placebo for Reducing Joint Pain in an Adult Population – A Randomised, Double-Blind Study. Complementary Medicine Research, 2022. 29(6): p. 429-436.
57. Jamali, N., M. Adib-Hajbaghery, and A. Soleimani, The effect of curcumin ointment on knee pain in older adults with osteoarthritis: a randomized placebo trial. BMC Complementary Medicine and Therapies, 2020. 20(1): p. 305.
58. Kuptniratsaikul, V., et al., Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts in patients with knee osteoarthritis. J Altern Complement Med, 2009. 15(8): p. 891-7.
59. Drobnic, F., et al., Reduction of delayed onset muscle soreness by a novel curcumin delivery system (Meriva®): a randomised, placebo-controlled trial. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 2014. 11(1): p. 31.
60. Bańkowski, S., et al., Effect of 6-week curcumin supplementation on aerobic capacity, antioxidant status and sirtuin 3 level in middle-aged amateur long-distance runners. Redox Report, 2022. 27(1): p. 186-192.
61. Udani, J.K., et al., BounceBack capsules for reduction of DOMS after eccentric exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover pilot study. J Int Soc Sports Nutr, 2009. 6: p. 14.
62. Mayer, E.A., K. Nance, and S. Chen, The gut–brain axis. Annual review of medicine, 2022. 73(1): p. 439-453.
63. Xiong, R.-G., et al., The Role of Gut Microbiota in Anxiety, Depression, and Other Mental Disorders as Well as the Protective Effects of Dietary Components. Nutrients, 2023. 15(14): p. 3258.
64. Zhang, F., et al., Curcumin Alleviates DSS‐Induced Anxiety‐Like Behaviors via the Microbial‐Brain‐Gut Axis.Oxidative medicine and cellular longevity, 2022. 2022(1): p. 6244757.
65. Tian, Q., et al., Resveratrol ameliorates lipopolysaccharide-induced anxiety-like behavior by attenuating YAP-mediated neuro-inflammation and promoting hippocampal autophagy in mice. Toxicology and Applied Pharmacology, 2020. 408: p. 115261.
66. Nijs, J., et al., Lifestyle and chronic pain across the lifespan: an inconvenient truth? Pm&r, 2020. 12(4): p. 410-419.
67. Trigueros, R., et al., The influence of the trainer’s social behaviors on the resilience, anxiety, stress, depression and eating habits of athletes. Nutrients, 2020. 12(8): p. 2405.
68. Sadeghi, A., et al., Effects of a Mediterranean Diet Compared with the Low-Fat Diet on Patients with Knee Osteoarthritis: A Randomized Feeding Trial. International Journal of Clinical Practice, 2022. 2022(1): p. 7275192.
69. Veronese, N., et al., Mediterranean diet and knee osteoarthritis outcomes: A longitudinal cohort study. Clinical Nutrition, 2019. 38(6): p. 2735-2739.
70. e.V., D.G.f.O.U.U. Gonarthrose Version 4.0 vom 24.01.2024 2024; Available from: https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/033-004 zuletzt abgerufen am 14.01.2025.
71. Boytar, A.N., et al., The effect of exercise prescription on the human gut microbiota and comparison between clinical and apparently healthy populations: a systematic review. Nutrients, 2023. 15(6): p. 1534.
72. Meyer, C., et al., Prevention and Co-Management of Breast Cancer-Related Osteoporosis Using Resveratrol.Nutrients, 2024. 16(5): p. 708.

Besonders beachtenswert ist die entzündungshemmende Wirkung und die damit verbundene Stärkung der Darmbarriere sowie des Immunsystems von Resveratrol und Curcumin, die durch erste klinische Studien belegt wurde und damit auch für Sportler als prophylaktische Anwendung zur Risiko­minimierung typischer Verletzungen unerlässlich ist.

Darmmikrobiom

Das menschliche Darmmikrobiom umfasst schätzungsweise mehr als 100 Billionen Mikroben mit etwa 35.000 verschiedenen Bakterienarten, die in natürlicher Symbiose mit dem gesamten menschlichen Organismus im Einklang leben [1]. Bei gesunden Individuen beherbergt das Kolon mit etwa 1.012 Zellen/Gramm die überwiegende Mehrheit des Darmmikrobioms, während der Dünndarm nur etwa 103-107 Zellen/Gramm und eine geringere Vielfalt aufweist [2, 3]. Dies lässt sich dadurch erklären, dass das Darmmikrobiom optimal an die Funktion der verschiedenen Darmabschnitte adaptiert ist [3]. So gibt es eine Vielzahl von nützlichen Bakterien, darunter Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria und Verrucomicrobia, die Teil eines gesunden Darmmikrobioms darstellen [1]. Die Mundhöhle ist ebenfalls Teil des Verdauungssystems und beherbergt eine Vielzahl von Mikroben, die in ihrer Gesamtheit als orales Mikrobiom bezeichnet werden [4]. Insgesamt ist die genaue Zusammensetzung und Vielfalt des Darmmikrobioms individuell variabel und hängt von einer Vielzahl intrinsischer (Entzündungsstatus, Hormonspiegel einschließlich Cortisol [5] und reproduktiver Hormone [6]…) und extrinsischer Faktoren (Ernährung [7], Bewegung [8], Medikamente [9]…) ab.

Ernährungsweise und körperliche Aktivität

Zu einer ausgewogenen vielfältigen täglichen Ernährungsweise, die maßgeblich zu einem intakten Darmmikrobiom beiträgt, gehören neben ausreichend Mikro- und Makronährstoffen und Vitamin D [10] auch Ballaststoffe und natürliche Polyphenole [11]. Zudem kann der Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme einen entscheidenden Einfluss auf die Zusammensetzung des Darmmikrobioms, vor allem auf epigenetischer Ebene haben [12]. Insbesondere weisen Studien darauf hin, dass die Anpassung an den zirkadianen Rhythmus mit einer verbesserten Nährstoffmetabolisierung, einer Modulation der Entzündung und einer Verbesserung des Immunsystems einhergeht [12]. Hinsichtlich des positiven Zusammenhangs zwischen körperlicher Aktivität und der Zusammensetzung des Darmmikrobioms belegen Studien, dass sportlich aktive Personen im Vergleich zu Personen, die sich wenig bewegen, häufig ein vielfältigeres Darmmikrobiom aufweisen, das mit höheren Werten an kurzkettigen Fettsäuren assoziiert ist [13]. Kurzkettige Fettsäuren wirken einerseits anti-entzündlich im Darm und zugleich über den Blutkreislauf in allen Geweben, wie beispielsweise in Knochen und Muskeln [14]. Die anabole Wirkung basiert dabei auf epigenetischen Modulationen [15], welche die Gewebsregeneration fördern [16]. Für Athleten von Bedeutung ist die Erkenntnis, dass ein gesundes und vielfältiges Darmmikrobiom interessanterweise die Endocannabinoid-Metabolite im Darm während des Trainings positiv moduliert, was mit erhöhten Dopaminspiegeln korreliert [17]. Das Darmmikrobiom ist also selbst ein bedeutender Faktor für optimale Leistungsfähigkeit und Motivation [17]. Zusammenfassend lässt sich konstatieren, dass ein intaktes Darmmikrobiom Folge von verschiedensten beeinflussbaren Faktoren ist. Die Beachtung dieser Faktoren ist insbesondere für Athleten von wesentlicher Bedeutung, da das Mikrobiom nicht nur für eine optimale Makro- und Mikronährstoffaufnahme (Ballaststoffe, Polyphenole usw.) unerlässlich ist, sondern auch wesentlich zu einem starken Immunsystem und der intrinsischen Regeneration von Organsystemen inklusive dem muskuloskelettalen System auf epigenetischer Ebene beiträgt.

Stress-induzierte Dysbiose bei Athleten und ihre Folgen

Athleten verzichten in der Regel auf entzündungsfördernde Substanzen wie Alkohol und Nikotin und scheinen dennoch bei sportlicher Höchstleistung, von enormen körperlichen und mentale Stressreaktionen betroffen zu sein, die chronische Entzündungsprozesse im Zusammenhang mit dem Darmmikrobiom, inklusive Dysbiose, verursachen [13]. Hierdurch kann es zur Abnahme von Butyrat-produzierenden Spezies und Zunahme von Bakterien, die entzündungsfördernde Substanzen wie Lipopolysaccharide oder Trimethylamine-N-oxid (TMAO) produzieren, kommen, was mit einem erhöhten Risiko für atherothrombotische kardiovaskuläre Erkrankungen korreliert [18] (Abb. 1). So wurde ein verringertes Vorkommen von Turicibacter spp. und erhöhtes Vorkommen von Ruminococcus gnavus in Korrelation mit körperlicher Überbelastung berichtet [8]. Als primäre Folge einer intestinalen Dysbiose wird die Epigenetik der angrenzenden Darmepithelzellen durch die Aktivierung des entzündungsfördernden Transkiptionsfaktors nuclear factor-kappa B (NF-κB) und entzündungsfördernden Signalwegen beeinflusst, was zu einer Herunterregulierung von Transkriptionsfaktoren führt, die an der Aufrechterhaltung der Darmbarriere beteiligt sind [19]. Dies führt zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Darmwand, die häufig als „Leaky Gut“-Syndrom bezeichnet wird [11] und auf Dauer mit einem Mangel an Mikronährstoffen, wie Mineralien und Vitaminen einhergeht, da diese nicht ausreichend über die Darmepithelzellen aufgenommen werden können. Symptomatisch kann sich dies in verschiedenen Nahrungsmittelunverträglichkeiten äußern, die auch bei Athleten bekannt sind [20]. Verstärkend wirken hierbei eine zu hohe Zufuhr von Eiweiß [21], ein zu hoher Anteil an einfachen Kohlenhydraten [22] und verschiedenen Zusatz-, sowie Aroma- und Süßstoffen [23], wie sie in den meisten industriell hergestellten Produkten enthalten sind (Abb. 1). Klinisch wurde nachgewiesen, dass ein großer Anteil an einfachen Kohlenhydraten innerhalb von vier Tagen mit einer gravierenden Veränderung des Darmmikrobioms korreliert [24]. Insbesondere Einzelsportler, die häufiger als Mannschaftssportler Energy Drinks mit hohem Gehalt an einfachen Kohlenhydraten und Zusatzstoffen konsumieren, sind diesem Risiko folglich ausgesetzt (Abb. 1). Klinisch wurde dies bei mehr als 60 % der Einzelsportler bestätigt und es wurde eine Korrelation zwischen dem Konsum industriell hergestellter Energy Drinks, oraler Dysbiose, Plaque, Zahnerosion und Bruxismus gefunden [25]. Eine Dysregulation des oralen Mikrobioms scheint laut aktuellen Studien bei Athleten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger zu sein, was sich durch erhöhte Prävalenz von Spezies wie Streptococcus genus zeigte [4]. Auch wenn Individualsportler am häufigsten betroffen sind, betrifft dies insgesamt mehr als 75 % aller Athleten aus Individual- und Teamsportarten [25] (Abb. 1).

Neben einer entzündungsfördernden Ernährungsweise, kann Dysbiose auch infolge von intensivem und langanhaltendem Training entstehen, was mit Immunsuppression korreliert [8] (Abb. 1). Dies ist dadurch erklärbar, dass ein signifikanter Teil des Immunsystems im Darm lokalisiert ist und Dysbiose-induzierte Entzündungen über die Hochregulierung von NF-κB zur Dysregulation von Immunzellen führen [8]. Darüber hinaus wurde eine Vielzahl von Medikamenten mit signifikanten Veränderungen eines intakten Darmmikrobioms in Verbindung gebracht [9] (Abb. 1). Hierzu zählen nicht nur Antibiotika [26], sondern auch Schmerzmittel wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) [27], die von Sportlern bekanntermaßen oft in hohen Dunkelziffern eingenommen werden, um trotz Schmerzen auf dem Spielfeld Leistung zu bringen [28]. Eine chronische Dysbiose führt zur stetigen Zunahme der systemischen Entzündung durch erhöhte Zirkulation von entzündungsfördernden Metaboliten und Zytokinen und infolgedessen zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Regeneration des muskuloskelettalen Systems [18]. Die hierdurch induzierte verstärkte NF-κB-Aktivierung in mesenchymalen Stammzellen sowie Zellen des Knochens, der Sehnen, des Knorpels und der Muskulatur, führt zur Dysregulation zahlreicher zellulärer Prozesse, wie Autophagie, Mitochondrienfunktion und Biosynthese von Proteinen der extrazellulären Matrix [29, 30]. Diese Achsen, die von einem veränderten proinflammatorischen Mikrobiom ausgehen, werden unter anderem als Darm-Gelenk-Achse [31] und Darm-Knochen-Achse [32] bezeichnet, die es auch zu anderen Organen einschließlich Gehirn, Leber, Herz, Lunge gibt, was die Bedeutung des Darmmikrobioms weiter hervorhebt [33]. Insgesamt lässt sich festhalten, dass die Begünstigung einer chronischen Dysbiose multifaktoriell bedingt ist und einen integrativen Ansatz in der Co-Therapie, v. a. aber in der proaktiven Prophylaxe, erfordert. Übergeordnetes Ziel sollte es sein, auch unter physischen und psychischen Stresssituationen, wie sie im Sportalltag häufig auftreten, ein physiologisches Darmmikrobiom anzustreben und langfristig zu erhalten.

Modulation des Darmmikrobioms und Förderung der Regeneration durch Polyphenole

Einen vielversprechenden Ansatz bieten die Eigenschaften natürlicher Polyphenole wie Resveratrol [34] und Curcumin [35], die typischerweise über die tägliche Ernährung mit Obst, Gemüse, Nüssen, Samen, diversen Kräutern und Gewürzen in den Speiseplan integriert werden können. Während Resveratrol vor allem in roten Beeren enthalten ist [34], ist Curcumin vor allem in der Kurkumawurzel enthalten [36]. Das Besondere an beiden Polyphenolen ist, dass sie durch ihre multifunktionelle Wirkweise über die Modulation von NF-kB das Ausmaß von Entzündungen beeinflussen können [37] (Abb. 2). Die regenerative Wirkung auf das muskuloskelettale System erklärt sich durch die bekannte aktivierende Wirkung auf Sirtuin-1, ein NAD-abhängiges Enzym aus der Gruppe der Deacetylasen, über das Transkriptionsfaktoren wie Scleraxis [38], Runx2 [39] und Sox9 [40] positiv moduliert werden können (Abb. 2). Auch auf direkter mesenchymaler Stammzellebene fördern beide Polyphenole sowohl Osteogenese, Chondro­genese und Tenogenese [41], wodurch mesenchymale Stammzellen epigenetisch so moduliert werden, dass sie sich weniger in Adipozyten differenzieren [42]. Zudem wirkt die entzündungsmodulierende Funktion beider Polyphenole Muskelkater entgegen, was auf die regenerative Wirkung hindeutet, einschließlich einer verbesserten Mitochondrien-Funktion und Modulation von Myokinen [43] (Abb. 2).

Neueste Erkenntnisse weisen zudem auf eine modulierende Wirkung von Polyphenolen wie Resveratrol und Curcumin auf das Darmmikrobiom und die hiermit verbundene Stärkung der Darmbarriere hin, die durch erste klinische Studien bestätigt wurde (Tabelle). So korrelierte bereits eine zweimonatige polyphenolreiche Ernährung mit einer wesentlichen Zunahme an Butyrat-produzierenden Bakterien, was ebenfalls im Zusammenhang mit einer verbesserten Darmbarriere stand [11]. Zu den eingesetzten natürlichen Lebensmitteln gehörten u. a. Kakaopulver und Granatapfelsaft, die beide bekanntermaßen Resveratrol enthalten [34, 44]. Interessanterweise enthält Kakao [44] sowie auch entalkoholisierter und alkoholisierter Rotwein [45] einen großen Anteil von Piceid, einer Vorstufe von Resveratrol. Erkenntnisse aus in vitro Versuchen haben gezeigt, dass Piceid für die anti-entzündliche Wirkweise zunächst in Resveratrol durch bestimmte Darmbakterien metabolisiert werden muss [46]. Auch Resveratrol wird im Darm weiter verstoffwechselt, wobei Resveratrol-Metaboliten wie Lunularin und Dihydroresveratrol eine stärker anti-entzündliche Wirkungsweise aufzeigten als Resveratrol selbst [47]. Klinische Studienergebnisse deuten darauf hin, dass es verschiedene Metabotypen gibt und zwischen Lunularin-Metabotyp und Nicht-Lunularin-Metabotyp unterschieden werden sollte [48]. Unterschiede in Bezug auf interindividuelle Metabotypen wurden auch für Curcumin klinisch festgestellt [49]. Dies ist insofern von großer Bedeutung, als dass die Ergebnisse für eine individualisierte Ernährung sprechen, die auch die Metabolisierbarkeit von Polyphenolen wie Resveratrol und Curcumin berücksichtigt. Insgesamt unterstreichen die in der Tabelle aufgeführten klinischen Studienergebnisse die präbiotische Funktion von Polyphenolen wie Resveratrol und Curcumin sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Übergewichtigen oder Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen. Da allen eine entzündungshemmende Wirkung gemeinsam ist, die auch für Sportler von essenzieller Bedeutung ist, sind ähnlich positive modulatorische Effekte auf das Darmmikrobiom bei Athleten zu erwarten.

Fazit

Natürliche Polyphenole wie Resveratrol und Curcumin können wesentlich zur Aufrechterhaltung und Modulation eines physiologischen Darmmikrobioms beitragen, indem sie Bakterienspezies fördern, die entzündungshemmende Substanzen wie kurzkettige Fettsäuren produzieren. Durch die multifunktionale Wirkungsweise der Polyphenole wird gleichzeitig eine ganzheitliche Regeneration auf epigenetischer Ebene unterstützt, sodass auch ein prophylaktischer Einsatz zur Risikominimierung von typischen Sportverletzungen wie Muskelfaserrissen, Gelenkschmerzen und Sehnenverletzungen, insbesondere in der Hochleistungs- und Regenerationsphase, empfehlenswert ist. Zu beachten ist, dass die natürliche Prophylaxe mit Polyphenolen sowohl eine regelmäßige bis tägliche Integration in den Ernährungsplan voraussetzt als auch die Vermeidung von hochverarbeiteten Lebensmitteln, einschließlich gängiger Sportler-Trinknahrung mit oftmals hohem Anteil an einfachen Kohlenhydraten, überhöhtem Eiweißgehalt, Zusatzstoffen und künstlichen Aromen.

Im Sinne eines ganzheitlichen Ansatzes sollten auch Taktiken zur mentalen und emotionalen Stressreduktion einen festen Platz im Alltag haben. Gerade für Profisportler ist dies von zentraler Bedeutung, da diese Faktoren das Mikrobiom und damit die physische und psychische Leistungsfähigkeit des Sportlers maßgeblich beeinflussen. Zudem ist zu beachten, dass die Versorgung mit Ballaststoffen für die Butyrat-produzierenden Bakterien ausreichend sein sollte und die Nahrungsmittel vollständig vom Athleten verdaut werden, was für eine Individualisierte Ernährung des Sportlers plädiert. Eine individualisierte, auf die jeweilige Trainingsphase (Trainingsphase, Wettkampfphase, Regenerationsphase) abgestimmte Ernährung sollte sich zudem an der Menge der Makronährstoffe orientieren, die vom Athleten tatsächlich verdaut werden kann.

Literatur

Osteoporose stellt nach wie vor eine zentrale Herausforderung in der klinischen Medizin dar, die ohne frühzeitige Prophylaxe und adäquate Therapie mit erheblichen, langfristigen Einschränkungen der Lebensqualität für die Betroffenen verbunden ist. Insbesondere im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, wenn bereits osteoporotische Frakturen aufgetreten sind, ist die aktive Förderung der intrinsischen Regeneration der extrazellulären Knochenmatrix (ECM) ein wesentlicher Faktor, um die Knochenheilung zu fördern und Folgefrakturen sowie muskuloskelettale Schmerzen zu vermeiden.

Monotargetale Osteoporose-Medikationen wie monoklonale Antikörper gegen receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) hemmen zwar bedingt den weiteren Knochenabbau, stimulieren die Expression von osteogenen Transkriptionsfaktoren wie Runt-related transcription factor (Runx) jedoch nicht adäquat. Neue integrative Therapieansätze, die das physiologische Gleichgewicht des Knochenumbaus multimodal in der Langzeittherapie unterstützen, sind somit von enormem Bedarf. Besonders die chronischen Entzündungen, die bei Osteoporosepatienten zu beobachten sind, werden durch aktuelle, evidenz-basierte klinische Daten wesentlich auf Missverhältnisse im Darm zurückgeführt, woraus sich mit der gezielten Modulation des Darmmikrobioms ein moderner therapeutischer Ansatz ableitet. Nach neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen bietet eine prophylaktisch polyphenolreiche Ernährung erhebliche epigenetische Gesundheitsvorteile für das menschliche Darmmikrobiom. Eine Supplementierung mit Resveratrol  repräsentiert einen vielversprechenden therapeutischen Weg, um das dynamische Ökosystem zu stabilisieren, die Symptome der Osteoporose zu lindern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen.

Darmmikrobiom

Das Darmmikrobiom besteht aus mehr als 100 Milliarden Mikroben mit mehr als 35000 Bakterien, von denen bisher nur ein Bruchteil bekannt ist [1]. Physiologisch befindet sich das Darmmikrobiom in einem empfindlichen Ökosystem mit dem Gesamtorganismus in Form einer natürlichen Symbiose [1, 2]. Nützliche Bakterienarten wie beispielsweise Bifidobakterien fermentieren bei ausreichender oraler Zufuhr von Ballaststoffen kurzkettige Fettsäuren (SCFA) wie Butyrat, die als Energielieferanten für die hoch stoffwechselaktiven Darmepithelzellen fungieren und somit essenziell für eine intakte Regeneration der Darmschleimhaut sind [3]. SCFA können außerdem die Regeneration zahlreicher Körperorgane und auch des Knochengewebes fördern, indem sie auf epigenetischer Ebene über die Modulation des zentralen Transkriptionsfaktors nuclear factor-kappa B (NF-κB) Entzündungsprozesse verringern und gleichzeitig regenerativ die Expression von weiteren Transkriptionsfaktoren wie Runx fördern [3, 4]. Diese Interaktion zwischen Darmmikrobiom-Metaboliten und Geweben sowie zahlreichen Organen führt zu verschiedenen Achsen wie der Darm-Knochen-Achse [4] oder der bisher am meisten erforschten Darm-Gehirn-Achse [5]  (Abbildung 1). Dysbiotische Verhältnisse können daher über veränderte Darmmikrobiom-Metaboliten, einschließlich der Abnahme von SCFA und der Zunahme von pro-inflammatorischen Metaboliten wie Trimethylamin-N-oxid (TMAO) und Lipopolysaccharide (LPS), auf Gewebe und Organe auf epigenetischer Ebene wesentlich zur Entstehung sowie Aufrechterhaltung chronisch-entzündlicher Prozesse beitragen, was sich in einer Vielzahl von Erkrankungen [6], einschließlich Osteoporose [4], widerspiegelt.

Klinisch wurde eine Korrelation zwischen der Zusammensetzung des humanen Darmmikrobioms und Biomarkern im Blut gefunden, die im Zusammenhang mit verschiedenen Lebensstilfaktoren stand, wobei spezifische Muster entweder eine physiologische oder pathologische Zusammensetzung des Darmmikrobioms (Dysbiose) förderten [7]. Studienergebnisse zeigten, dass eine westliche Ernährungsweise [8] einschließlich dem Konsum von hochverarbeiteten Lebensmitteln [9] und künstlichen Süßstoffen [10], entgegen einer polyphenolreichen mediterranen Ernährungsweise, zu einer Verarmung des Mikrobioms und Dysbiose führen [11]. Zudem wurde ein Mangel an Vitamin D [12] sowie reproduktiven Hormonen einschließlich Östrogenmangel [13] mit der Entwicklung einer Dysbiose in Verbindung gebracht. Interessanterweise können auch eine Vielzahl von Medikamenten wie Antibiotika [14], Analgetika wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) [15] und Opioide [16], Protonenpumpenhemmer [17], Antidepressiva [18] und Laxanzien [19] bei regelmäßiger Einnahme ein solches Ungleichgewicht induzieren.

Klinische Evidenzen belegen, dass eine Probiotika-Einnahmen mit bestimmten Laktobacillen [20] und Bifidobakterien [21] die Knochendichte bei postmenopausalen Frauen positiv beeinflussten. Diese Ergebnisse konnten außerdem ein erhöhtes Vitamin D3 Level sowie eine gesteigerte Osteoblasten-Aktivität nachweisen [21]. Ebenso korrelierte eine einjährige Einnahme von Lactobacillus reuteri mit reduzierten Entzündungsparametern [22]. Insgesamt bestätigte sich somit eine gezielte Modulation der Darm-Knochen-Achse als therapeutischer Ansatz bei Osteoporose.

Das zunehmende Verständnis der natürlichen Förderung dieser Bakterien-Arten ist darüber hinaus von essentieller Bedeutung, da bisher keine Daten über mögliche Langzeitfolgen des Konsums industriell hergestellter Probiotika in Kapselform über einen Zeitraum von mehreren Jahrzehnten vorliegen [23] und eine nachhaltige Modulation durch alltägliche Lebensstilgewohnheiten daher naheliegend ist. Es erscheint unerlässlich, die beeinflussbaren Faktoren für die Förderung und Aufrechterhaltung eines physiologischen Darmmikrobioms zu kennen und sowohl für die Prophylaxe als auch für die Co-Therapie der Osteoporose aktiv zu nutzen. Ein Kernpunkt stellt hierbei die tägliche Ernährung dar, wobei Forschungsergebnisse bestätigen, dass sowohl der Zeitraum der Nahrungsaufnahme [24] als auch die Zusammensetzung selbst einen entscheidenden Einflussfaktor darstellen [25]. Insbesondere eine polyphenolreiche Ernährung erscheint in diesem Zusammenhang relevant, da natürliche Polyphenole von bestimmten Darmbakterien metabolisiert werden und präbiotische Effekte [26] zeigen, die auf epigenetischer Ebene nachgewiesen werden konnten [27, 28].

Resveratrol

Das natürlich vorkommende Polyphenol Resveratrol ist aufgrund seiner multifunktionalen Wirkungsweise, die maßgeblich auf der epigenetischen Modulation von NF-κB beruht, insbesondere im Forschungsbereich der Anti-Aging-Medizin international wissenschaftlich anerkannt [29, 30]. Als Limitation für die klinische Anwendung wird häufig die geringe Bioverfügbarkeit von weniger als 1% des Moleküls angeführt [31]. In klinischen Studien konnte jedoch nachgewiesen werden, dass sowohl die Supplementierung mit Resveratrol als auch der Verzehr von natürlichen Lebensmitteln, die bekanntermaßen Resveratrol enthalten, mit einer signifikanten Modulation des Darmmikrobioms korreliert, die mit reduzierten Entzündungsparametern [32] und verbesserten kardiovaskulären Parametern  [33] assoziiert ist. In diesem Zusammenhang wurde eine Zunahme von SCFA-produzierenden Bakterien beobachtet [33]. Interessanterweise kommen in natürlichen Lebensmitteln wie rotem Traubensaft, rotem Wein und Kakaopulver Vorstufen von Resveratrol wie Piceid zwei- bis dreimal häufiger vor als Resveratrol [34, 35]. Entscheidend für ihre Wirkung scheint ihre Metabolisierung durch Darmbakterien zu sein, da für Piceid, im Gegensatz zu Resveratrol, keine messbaren anti-inflammatorischen Effekte nachgewiesen werden konnten [35], was die Bedeutung und den Synergismus einer intakten Darm-Polyphenol-Achse unterstützt. Ergebnisse haben zudem gezeigt, dass die Metabolisierung von Resveratrol durch bestimmte Darmbakterien zu zahlreichen Resveratrol-Metaboliten wie Lunularin oder Dihydroresveratrol führt, die wesentlich zur Wirkung von Resveratrol beitragen [36]. Interessanterweise scheint es beim Menschen unterschiedliche Metabolisierungstypen zu geben, sodass einige die Fähigkeit besitzen, Resveratrol in Lunularin umzuwandeln, während dies bei anderen nicht der Fall ist [37]. Hinweise auf eine modulierende Wirkung von Resveratrol-Metaboliten auf das Knochengewebe konnten präklinisch bisher für Piceatannol gezeigt werden, welches über die Stimulation von knochenmorphogenetischem Protein (BMP2) mit einer gesteigerten Osteogenese in Verbindung gebracht wurde [38].

Die Tatsache, dass sowohl Resveratrol als auch seine Metaboliten epigenetisch regenerativ wirken, unterstützt im Darm eine intakte Aufnahme von Makro- und Mikronährstoffen sowie eine Stärkung der Darmbarriere über die Stimulation der Expression von Tight-Junction-Proteinen [33, 39]. Insbesondere für Patienten mit sekundärer Osteoporose als Folge von entzündlichen Darmerkrankungen und damit verbundenen Nahrungsmittelunverträglichkeiten ergibt sich hieraus ein erheblicher therapeutischer Zusatznutzen [40]. Aber auch bei Patienten mit primärer Osteoporose kann dies im Rahmen einer Basistherapie mit Vitamin D- und Kalzium-Supplementierung von Vorteil sein [41, 42]. Gleichzeitig reguliert Resveratrol nachgewiesenermaßen pro-inflammatorische Mediatoren einschließlich Tumornekrosefaktoren und Interleukinen über die Modulation des NF-κB-Weges [43, 44]. Zudem ist anerkannt, dass Resveratrol über die Sirtuin1/Runx2-Achse epigenetisch die osteogene Differenzierung mesenchymaler Stammzellen stimuliert [45]. Erfreulicherweise bestätigen Langzeitstudien eine gute Verträglichkeit des Naturstoffes Resveratrol [46].

Fazit

Die intestinale Dysbiose kann ein möglicher Frühindikator für eine beginnende Osteoporose sein. Zur Modulation und Aufrechterhaltung eines physiologischen Darmmikrobioms ist bei Osteoporosepatienten eine polyphenolreiche Ernährung inklusive Resveratrol im Rahmen eines integrativen Gesamttherapiekonzeptes unter Einbeziehung der Anpassung von weiteren Lebensstilfaktoren wie regelmäßiger Bewegung, Regeneration und Stressreduktion anzustreben.

Abkürzungen

BMP2           – Bone morphogenic protein

ECM             – extrazelluläre Knochenmatrix

LPS              – Lipopolysaccharide

NF-κB           – nuclear factor-kappa B

NSAR           – nichtsteroidale Antirheumatika

RANKL         – receptor activator of NF-κB ligand

Runx           – Runt-related transcription factor

SCFA           – kurzkettige Fettsäuren

TMAO          – Trimethylamin-N-oxid

Zum Vertiefen:

Microbiota and Resveratrol: How Are They Linked to Osteoporosis?

Christine Meyer, Aranka Brockmueller, Vicenç Ruiz de Porras, Mehdi Shakibaei

Referenzen

1. Rinninella, E., et al., What is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms, 2019. 7(1).
2. Goyal, A., et al., Ecology-guided prediction of cross-feeding interactions in the human gut microbiome. Nature Communications, 2021. 12(1): p. 1335.
3. Martin-Gallausiaux, C., et al., SCFA: mechanisms and functional importance in the gut. Proceedings of the Nutrition Society, 2021. 80(1): p. 37-49.
4. Jeyaraman, M., A. Nallakumarasamy, and V.K. Jain, Gut Microbiome – Should we treat the gut and not the bones? J Clin Orthop Trauma, 2023. 39: p. 102149.
5. Agirman, G., K.B. Yu, and E.Y. Hsiao, Signaling inflammation across the gut-brain axis. Science, 2021. 374(6571): p. 1087-1092.
6. Ruigrok, R.A.A.A., R.K. Weersma, and A. Vich Vila, The emerging role of the small intestinal microbiota in human health and disease. Gut Microbes, 2023. 15(1): p. 2201155.
7. Manor, O., et al., Health and disease markers correlate with gut microbiome composition across thousands of people. Nature communications, 2020. 11(1): p. 5206.
8. Vangay, P., et al., US immigration westernizes the human gut microbiome. Cell, 2018. 175(4): p. 962-972. e10.
9. Song, Z., et al., Effects of ultra-processed foods on the microbiota-gut-brain axis: The bread-and-butter issue. Food Research International, 2023: p. 112730.
10. Suez, J., et al., Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature, 2014. 514(7521): p. 181-186.
11. Zhang, Y.-W., et al., Diets intervene osteoporosis via gut-bone axis. Gut Microbes, 2024. 16(1): p. 2295432.
12. Singh, P., et al., The potential role of vitamin D supplementation as a gut microbiota modifier in healthy individuals. Scientific Reports, 2020. 10(1): p. 21641.
13. Guan, Z., et al., Estrogen deficiency induces bone loss through the gut microbiota. Pharmacological Research, 2023. 196: p. 106930.
14. Palleja, A., et al., Recovery of gut microbiota of healthy adults following antibiotic exposure. Nature Microbiology, 2018. 3(11): p. 1255-1265.
15. Rogers, M.A. and D.M. Aronoff, The influence of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the gut microbiome. Clinical Microbiology and Infection, 2016. 22(2): p. 178. e1-178. e9.
16. Banerjee, S., et al., Opioid-induced gut microbial disruption and bile dysregulation leads to gut barrier compromise and sustained systemic inflammation. Mucosal immunology, 2016. 9(6): p. 1418-1428.
17. Weersma, R.K., A. Zhernakova, and J. Fu, Interaction between drugs and the gut microbiome. Gut, 2020. 69(8): p. 1510-1519.
18. Zhang, W., et al., Antidepressants fluoxetine and amitriptyline induce alterations in intestinal microbiota and gut microbiome function in rats exposed to chronic unpredictable mild stress. Translational psychiatry, 2021. 11(1): p. 131.
19. Drago, L., C. Valentina, and P. Fabio, Gut microbiota, dysbiosis and colon lavage. Digestive and Liver Disease, 2019. 51(9): p. 1209-1213.
20. Jansson, P.A., et al., Probiotic treatment using a mix of three Lactobacillus strains for lumbar spine bone loss in postmenopausal women: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Rheumatol, 2019. 1(3): p. e154-e162.
21. Zhao, F., et al., Bifidobacterium lactis Probio-M8 improves bone metabolism in patients with postmenopausal osteoporosis, possibly by modulating the gut microbiota. Eur J Nutr, 2023. 62(2): p. 965-976.
22. Li, P., et al., One-year supplementation with Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475 counteracts a degradation of gut microbiota in older women with low bone mineral density. NPJ Biofilms Microbiomes, 2022. 8(1): p. 84.
23. Suez, J., et al., The pros, cons, and many unknowns of probiotics. Nature medicine, 2019. 25(5): p. 716-729.
24. Xie, S., et al., Intermittent fasting promotes repair of rotator cuff injury in the early postoperative period by regulating the gut microbiota. Journal of Orthopaedic Translation, 2022. 36: p. 216-224.
25. David, L.A., et al., Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature, 2014. 505(7484): p. 559-563.
26. Brito Sampaio, K., et al., Nutraceutical formulations combining Limosilactobacillus fermentum, quercetin, and or resveratrol with beneficial impacts on the abundance of intestinal bacterial populations, metabolite production, and antioxidant capacity during colonic fermentation. Food Research International, 2022. 161: p. 111800.
27. Arcanjo, N.O., et al., Resveratrol protects Lactobacillus reuteri against H2O2- induced oxidative stress and stimulates antioxidant defenses through upregulation of the dhaT gene. Free Radical Biology and Medicine, 2019. 135: p. 38-45.
28. Chen, M.L., et al., Resveratrol Attenuates Trimethylamine-N-Oxide (TMAO)-Induced Atherosclerosis by Regulating TMAO Synthesis and Bile Acid Metabolism via Remodeling of the Gut Microbiota. mBio, 2016. 7(2): p. e02210-15.
29. Hubbard, B.P. and D.A. Sinclair, Small molecule SIRT1 activators for the treatment of aging and age-related diseases. Trends in pharmacological sciences, 2014. 35(3): p. 146-154.
30. Baur, J.A. and D.A. Sinclair, Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nature reviews Drug discovery, 2006. 5(6): p. 493-506.
31. Walle, T., Bioavailability of resveratrol. Annals of the new York Academy of Sciences, 2011. 1215(1): p. 9-15.
32. Queipo-Ortuño, M.I., et al., Influence of red wine polyphenols and ethanol on the gut microbiota ecology and biochemical biomarkers1234. The American Journal of Clinical Nutrition, 2012. 95(6): p. 1323-1334.
33. Del Bo, C., et al., A polyphenol-rich dietary pattern improves intestinal permeability, evaluated as serum zonulin levels, in older subjects: The MaPLE randomised controlled trial. Clinical Nutrition, 2021. 40(5): p. 3006-3018.
34. Hurst, W.J., et al., Survey of the trans-Resveratrol and trans-Piceid Content of Cocoa-Containing and Chocolate Products. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2008. 56(18): p. 8374-8378.
35. Basholli-Salihu, M., et al., Bioconversion of piceid to resveratrol by selected probiotic cell extracts. Bioprocess and Biosystems Engineering, 2016. 39(12): p. 1879-1885.
36. Li, F., et al., Gut microbiota-derived resveratrol metabolites, dihydroresveratrol and lunularin, significantly contribute to the biological activities of resveratrol. Frontiers in Nutrition, 2022. 9: p. 912591.
37. Iglesias-Aguirre, C.E., et al., Lunularin Producers versus Non-producers: Novel Human Metabotypes Associated with the Metabolism of Resveratrol by the Gut Microbiota. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2022. 70(34): p. 10521-10531.
38. Chang, J.K., et al., Piceatannol stimulates osteoblast differentiation that may be mediated by increased bone morphogenetic protein-2 production. Eur J Pharmacol, 2006. 551(1-3): p. 1-9.
39. Zhang, B., et al., Intestinal pharmacokinetics of resveratrol and regulatory effects of resveratrol metabolites on gut barrier and gut microbiota. Food Chemistry, 2021. 357: p. 129532.
40. Shulpekova, Y.O., et al., Food intolerance: the role of histamine. Nutrients, 2021. 13(9): p. 3207.
41. Bo, S., et al., Effects of resveratrol on bone health in type 2 diabetic patients. A double-blind randomized-controlled trial. Nutr Diabetes, 2018. 8(1): p. 51.
42. Zhou, J., et al., Lactobacillus acidophilus (LA) Fermenting Astragalus Polysaccharides (APS) Improves Calcium Absorption and Osteoporosis by Altering Gut Microbiota. Foods, 2023. 12(2): p. 275.
43. Buhrmann, C., et al., Evidence that TNF-β suppresses osteoblast differentiation of mesenchymal stem cells and resveratrol reverses it through modulation of NF-κB, Sirt1 and Runx2. Cell and tissue research, 2020. 381: p. 83-98.
44. Shakibaei, M., C. Buhrmann, and A. Mobasheri, Resveratrol-mediated SIRT-1 interactions with p300 modulate receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) activation of NF-κB signaling and inhibit osteoclastogenesis in bone-derived cells. Journal of Biological Chemistry, 2011. 286(13): p. 11492-11505.
45. Shakibaei, M., et al., Resveratrol mediated modulation of Sirt-1/Runx2 promotes osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells: potential role of Runx2 deacetylation. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35712.
46. Zaw, J.J.T., P.R. Howe, and R.H. Wong, Long-term effects of resveratrol on cognition, cerebrovascular function and cardio-metabolic markers in postmenopausal women: A 24-month randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Clinical Nutrition, 2021. 40(3): p. 820-829.

Veröffentlicht 11.07.2024

Zum einen spielt das Modell der Zellkultivierung eine Rolle, wobei sich dreidimensionale Co-Kulturen (High density culture) aus MSCs und den gewünschten ausdifferenzierten Bindegewebszellen als vorteilhaft zeigten (Abbildung 1). Mithilfe dieser Methode konnte die Tenogenese aus MSCs in vitro zum ersten Mal nachgewiesen werden (Schneider, Buhrmann et al. 2011) und die chondrogene sowie osteogene Kapazität im Vergleich zu Monolayer-Kulturen signifikant gesteigert werden (Csaki, Matis et al. 2009, Patnaik, Jannati et al. 2023). Zum anderen wurde ein unterstützender Effekt durch Phytopharmaka demonstriert. Resveratrol, ein natürliches Polyphenol aus roten Früchten wie Trauben, Beeren und Nüssen (Brockmueller, Sajeev et al. 2024), steigert die Osteogenese aus MSCs in Zellkulturversuchen erheblich durch die Aktivierung des Sirtuin (Sirt)-1 Signalweges sowie durch die Steigerung der Expression des knochenspezifischen Transkriptionsfaktors Runt-related transcription factor 2 (Runx2) (Shakibaei, Shayan et al. 2012). Diese molekularen Mechanismen werden durch den Pflanzenstoff sowohl zur Stärkung der Osteoblastendifferenzierung genutzt als auch zur Suppression entzündlicher Prozesse, die durch Zytokine wie Tumornekrosefaktoren und den Transkriptionsfaktor NF-kB induziert werden (Constanze, Popper et al. 2020). Darüber hinaus gibt es interessanterweise Hinweise auf eine Resveratrol-assoziierte Förderung einer molekularen Achse zwischen Sirt-1 und dem knorpelspezifischen Transkriptionsfaktor Sox9 während der Chondrogenese aus MSCs. Es ist für die Differenzierung von Chondrozyten und die Bildung von Knorpel unerlässlich. Auch hier scheint die Hemmung von NF-kB eine zentrale Rolle zu spielen (Buhrmann, Busch et al. 2014) (Abbildung 1). Curcumin, ein weiterer sekundärer Pflanzenstoff, welcher aus der Curcuma longa Wurzel stammt (Brockmueller, Samuel et al. 2023), kann ebenfalls dazu beitragen, pro-inflammatorische Zytokine sowie die NF-kB-Aktivierung zu reduzieren und dadurch eine Chondrogenese-freundliche Umgebung zu schaffen, welche die Differenzierung und Proliferation von MSCs unterstützt (Buhrmann, Mobasheri et al. 2010, Patnaik, Jannati et al. 2023). Die lokale Anwendung von Curcumin und MSCs bei Achillessehnen-Verletzungen wurde bereits in vivo an Ratten getestet, was zu einer gesteigerten Synthese von Kollagen sowie dem sehnenspezifischen Protein Tenomodulin und letztlich zu positiven Effekten auf die Heilung führte (Öztürk, Özyazgan et al. 2023) (Abbildung 1).

Insgesamt schaffen die Ergebnisse präklinischer Versuche Hoffnung, dass sekundäre Pflanzenstoffe bei der Züchtung von Bindegewebszellen aus MSCs förderlich eingesetzt werden könnten. Eine gute Verträglichkeit sowie reichliche Verfügbarkeit sind weitere vorteilhafte Aspekte, die für die Erforschung des Einsatzes von Phytopharmaka sprechen. Klinische Studien, welche die Transplantation von MSCs unter den Effekten einer Curcumin- oder Resveratrol-Behandlung untersuchen, sind bisher nicht publiziert. Vielleicht ein nächster Schritt in der Vision, Bindegewebsschäden langfristig zu regenerieren…

Referenzen

• Brockmueller, A., A. Sajeev, L. Koklesova, S. M. Samuel, P. Kubatka, D. Büsselberg, A. B. Kunnumakkara and M. Shakibaei (2024). „Resveratrol as sensitizer in colorectal cancer plasticity.“ Cancer Metastasis Rev 43(1): 55-85.
• Brockmueller, A., S. M. Samuel, A. Mazurakova, D. Büsselberg, P. Kubatka and M. Shakibaei (2023). „Curcumin, calebin A and chemosensitization: How are they linked to colorectal cancer?“ Life Sci 318: 121504.
• Buhrmann, C., F. Busch, P. Shayan and M. Shakibaei (2014). „Sirtuin-1 (SIRT1) is required for promoting chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells.“ J Biol Chem 289(32): 22048-22062.
• Buhrmann, C., A. Mobasheri, U. Matis and M. Shakibaei (2010). „Curcumin mediated suppression of nuclear factor-κB promotes chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells in a high-density co-culture microenvironment.“ Arthritis Res Ther 12(4): R127. Constanze, B., B. Popper, B. B. Aggarwal and
• M. Shakibaei (2020). „Evidence that TNF-β suppresses osteoblast differentiation of mesenchymal stem cells and resveratrol reverses it through modulation of NF-κB, Sirt1 and Runx2.“ Cell Tissue Res 381(1): 83-98.
• Csaki, C., U. Matis, A. Mobasheri and M. Shakibaei (2009). „Co-culture of canine mesenchymal stem cells with primary bone-derived osteoblasts promotes osteogenic differentiation.“ Histochem Cell Biol 131(2): 251-266.
• Csaki, C., U. Matis, A. Mobasheri, H. Ye and M. Shakibaei (2007). „Chondrogenesis, osteogenesis and adipogenesis of canine mesenchymal stem cells: a biochemical, morphological and ultrastructural study.“
• Histochem Cell Biol 128(6): 507-520. EuroStemCell. (2016). „Mesenchymale Stammzellen: die „anderen“ Knochenmark-Stammzellen.“ Retrieved 03.05., 2024, from https://www.eurostemcell.org/sites/default/files/documents/did-you-
  know/Factsheet_DE_MSC.pdf.
• Öztürk, T. M., İ. Özyazgan, G. Sezer, B. Yalçın, R. Göç, M. Ülger, H. Özocak and B. Yakan (2023). „Investigation of the effects of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells and curcumin on Achilles tendon healing – can they act synergistically?“ Ulus Travma Acil Cerrahi Derg 29(11): 1218-1227.
• Patnaik, R., S. Jannati, B. M. Sivani, M. Rizzo, N. Naidoo and Y. Banerjee (2023). „Efficient Generation of
• Chondrocytes From Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells in a 3D Culture System: Protocol for a
• Practical Model for Assessing Anti-Inflammatory Therapies.“ JMIR Res Protoc 12: e42964.
• Schneider, P. R., C. Buhrmann, A. Mobasheri, U. Matis and M. Shakibaei (2011). „Three-dimensional high-density co-culture with primary tenocytes induces tenogenic differentiation in mesenchymal stem cells.“ J Orthop Res 29(9): 1351-1360.
• Schneider, R. K., S. Neuss, R. Knüchel and A. Perez-Bouza (2010). „[Mesenchymal stem cells for bone tissue engineering].“ Pathologe 31 Suppl 2: 138-146.
• Shakibaei, M., P. Shayan, F. Busch, C. Aldinger, C. Buhrmann, C. Lueders and A. Mobasheri (2012). „Resveratrol mediated modulation of Sirt-1/Runx2 promotes osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells: potential role of Runx2 deacetylation.“ PLoS One 7(4): e35712.
• Voswinkel, J. and A. Chapel (2012). „[Mesenchymal stem cells and rheumatism. State of the art].“ Z Rheumatol 71(7): 619-623.

Newsletter – Verpassen Sie keinen Content mehr und melden Sie sich für unseren Newsletter an.

Veröffentlicht 17.05.2024

From a scientific point of view, this is clearly to be denied as it is now known that the natural polyphenol resveratrol, which is found in significant amounts in grapes of all colours, represents the central health-promoting component of red wine. After the discovery of this secon­dary plant substance in 1939, an extensive search for its origins began, yielding numerous fruits as natural sources of resveratrol. Apart from grapes, these include most berries, such as strawberries, mountain cranberries, blueberries, and red and black currants, as well as nuts such as peanuts and pistachios. But why do so many plants contain resveratrol? This phytoalexin protects them from infection, adverse weather conditions and premature over-ripening, thereby increasing the survival time of these fruit and plants.

THE EFFECT OF RESVERATROL ON THE HUMAN BODY

In view of this, the last few decades have been used to intensively investigate resveratrol’s effects on human cells and the human body. All in all, the investigations revealed a variety of effects that protect, maintain and defend our health. The phytopharmaceutical influences the metabolic as well as immune system and has both neuroprotective and cardioprotective effects. Interestingly, treatment with resveratrol increases the enzyme nitric oxide synthase, which is responsible for the production of the well-known cardiac vasodilator nitric oxide (NO). In addition to these prophylactic mechanisms, resveratrol is even able to inhibit the growth of cancer cells and increase the effect of classic chemo­therapeutic agents by sensitising the cells. This extensive modulation is based on a strict regulation of the inflammatory cascades around the main transcription factor of all inflammatory processes, known as nuclear factor kappa B (NF-kB).

In order to curb both acute and chronic inflammation, resveratrol restricts the secretion of pro-inflammatory cyto­kines and enzymes such as TNF-α, TNF-β, IFN-γ, COX-2, MMPs and various interleukins, thereby preventing the activation of NF-kB. However, the phosphory­lation of NF-kB itself and the pro­duction of its inflammation-promoting end products are also blocked by this natural polyphenol.  Additionally, the plant substance has an anti-oxidative effect in all organs and eliminates environmentally induced irritation in various tissues by balancing nitrogen oxides and reducing stress in cells.

Besides these catabolic options of intervention, resveratrol also utilises anabolic processes in healthy tissues and stabilises primary connective tissue cells such as osteocytes, chondrocytes and tenocytes. In this respect, a clinical study showed that the daily consumption of blueberries containing resveratrol significantly improved the quality of life of patients with symptomatic osteoarthritis of the knee joint by reducing pain and improving function.

It was also recently discovered that the intake of blackcurrant nectar by healthy volunteers leads to a significant reduction in sports-related muscle damage. Apart from its anti-inflammatory and anti-oxidant effects, this suggests that resveratrol also has regenerative potential. Fortunately, the phytopharmaceutical can be taken as part of a balanced diet or in regular doses as a supplement. So far, neither relevant side effects nor allergic reactions to resveratrol administration have been encountered in humans.

CONCLUSION

Overall, the regular use of resveratrol represents a promising preventive and (co-)therapeutic approach to complementary medicine and could also prove to be a multifunctional pearl of nature from a sports medicine perspective in the future.

References

1. Richard JL. Les facteurs de risque coronarien. Le paradoxe français [Coronary risk factors. The French paradox]. Arch Mal Coeur Vaiss. 1987 Apr;80 Spec No:17-21. PMID: 3113393.
2. Takaoka M. The synthesis of resveratrol and its derivatives. Proceedings of the Imperial Academy 16.8, 1940, 405-407.
3. Ehala S, Vaher M, Kaljurand M. Characterization of phenolic profiles of Northern European berries by capillary electrophoresis and determination of their antioxidant activity. J Agric Food Chem. 2005 Aug 10;53(16):6484-90. doi: 10.1021/jf050397w. PMID: 16076138.
4. Tokuşoglu O, Unal MK, Yemiş F. Determination of the phytoalexin resveratrol (3,5,4′-trihydroxystilbene) in peanuts and pistachios by high-performance liquid chromatographic diode array (HPLC-DAD) and gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS). J Agric Food Chem. 2005 Jun 15;53(12):5003-9. doi: 10.1021/jf050496+. PMID: 15941348.
5. Hain R, Reif HJ, Krause E, Langebartels R, Kindl H, Vornam B, Wiese W, Schmelzer E, Schreier PH, Stöcker RH, et al. Disease resistance results from foreign phytoalexin expression in a novel plant. Nature. 1993 Jan 14;361(6408):153-6. doi: 10.1038/361153a0. PMID: 8421520.
6. Brockmueller A, Sameri S, Liskova A, Zhai K, Varghese E, Samuel SM, Büsselberg D, Kubatka P, Shakibaei M. Resveratrol’s Anti-Cancer Effects through the Modulation of Tumor Glucose Metabolism. Cancers (Basel). 2021 Jan 7;13(2):188. doi: 10.3390/cancers13020188. PMID: 33430318; PMCID: PMC7825813.
7. Brockmueller A, Sajeev A, Koklesova L, Samuel SM, Kubatka P, Büsselberg D, Kunnumakkara AB, Shakibaei M. Resveratrol as sensitizer in colorectal cancer plasticity. Cancer Metastasis Rev. 2023 Jul 29. doi: 10.1007/s10555-023-10126-x. PMID: 37507626.
8. Brockmueller A, Girisa S, Kunnumakkara AB, Shakibaei M. Resveratrol Modulates Chemosensitisation to 5-FU via β1-Integrin/HIF-1α Axis in CRC Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2023 Mar 5;24(5):4988. doi: 10.3390/ijms24054988. PMID: 36902421; PMCID: PMC10003050.
9. Mobasheri A, Shakibaei M. Osteogenic effects of resveratrol in vitro: potential for the prevention and treatment of osteoporosis. Ann N Y Acad Sci. 2013 Jul;1290:59-66. doi: 10.1111/nyas.12145. PMID: 23855466.
10. Csaki C, Mobasheri A, Shakibaei M. Synergistic chondroprotective effects of curcumin and resveratrol in human articular chondrocytes: inhibition of IL-1beta-induced NF-kappaB-mediated inflammation and apoptosis. Arthritis Res Ther. 2009;11(6):R165. doi: 10.1186/ar2850. Epub 2009 Nov 4. PMID: 19889203; PMCID: PMC3003513.
11. Buhrmann C, Popper B, Aggarwal BB, Shakibaei M. Resveratrol downregulates inflammatory pathway activated by lymphotoxin α (TNF-β) in articular chondrocytes: Comparison with TNF-α. PLoS One. 2017 Nov 2;12(11):e0186993. doi: 10.1371/journal.pone.0186993. PMID: 29095837; PMCID: PMC5667866.
12. Velioğlu-Oğünç A, Sehirli O, Toklu HZ, Ozyurt H, Mayadağli A, Ekşioğlu-Demiralp E, Erzik C, Cetinel S, Yeğen BC, Sener G. Resveratrol protects against irradiation-induced hepatic and ileal damage via its anti-oxidative activity. Free Radic Res. 2009;43(11):1060-71. doi: 10.1080/10715760903171100. PMID: 19707923.
13. Serra D, Rufino AT, Mendes AF, Almeida LM, Dinis TC. Resveratrol modulates cytokine-induced Jak/STAT activation more efficiently than 5-aminosalicylic acid: an in vitro approach. PLoS One. 2014 Oct 1;9(10):e109048. doi: 10.1371/journal.pone.0109048. PMID: 25271420; PMCID: PMC4182878.
14. Busch F, Mobasheri A, Shayan P, Stahlmann R, Shakibaei M. Sirt-1 is required for the inhibition of apoptosis and inflammatory responses in human tenocytes. J Biol Chem. 2012 Jul 27;287(31):25770-81. doi: 10.1074/jbc.M112.355420. Epub 2012 Jun 11. PMID: 22689577; PMCID: PMC3406664.
15. Du C, Smith A, Avalos M, South S, Crabtree K, Wang W, Kwon YH, Vijayagopal P, Juma S. Blueberries Improve Pain, Gait Performance, and Inflammation in Individuals with Symptomatic Knee Osteoarthritis. 2019 Jan 29;11(2):290. doi: 10.3390/nu11020290. PMID: 30699971; PMCID: PMC6413191.
16. Hutchison AT, Flieller EB, Dillon KJ, Leverett BD. Black Currant Nectar Reduces Muscle Damage and Inflammation Following a Bout of High-Intensity Eccentric Contractions. J Diet Suppl. 2016;13(1):1-15. doi: 10.3109/19390211.2014.952864. Epub 2014 Aug 25. PMID: 25153307.

A recent SoccHealth study investigating the health of ex-professional soccer players reveals that around half of all female, and two thirds of all male, former professional football players between the ages of 40 and 69 years already suffer from OA. Despite its high prevalence as one of the most common causes of human disability worldwide, no effective treatment has emerged to date. That is why we need to broaden our knowledge of the underlying mechanisms of action of OA in order to find new therapeutic targets that slow down, or halt, the progression of the disease. There is unmistakable evidence that numerous environmental factors induce epigenetic changes promoting the development of the various manifestations of OA. Therefore, research into the role of epigenetics has become a current challenge in order to emphasise its causal relation­ship and importance in OA at the therapeutic level.

Epigenetics

Epigenetics is the study of the effects that lifestyle choices have on the gene expression of living organisms. In this context, various external environmental factors such as inflammation, inappropriate nutrition, metabolic disorders, oxidative stress, trauma, infections, and ageing lead to changes that can cause DNA methylation or histone modifi­cations, meaning methyl or acetyl groups on the histones. Epigenetic processes there­fore determine which genes are read and thus have an impact on the body and which genes are silenced without causing a mutation, i. e. no change is made to the genetic information in the genome. It is now known that the disruption of numerous essential cartilage-specific proteins during the development of OA is caused by aberrant epigenetic regulatory mechanisms and contributes to the development and progression of OA. In addition, currently approved conventional drugs, such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and corticosteroids, which are commonly used to treat OA, have well-documented and potentially significant side effect profiles with long-term use, including cartilage tissue degradation. This emphasises the possibility of considering new therapeutic targets that may alleviate OA disease.

Phytopharmaceutics as an option

With the promising and growing recognition of inflammation as a major cause of OA, the effectiveness of curcumin (from the plant Curcuma longa), with its exceptionally potent anti-inflammatory and anti-oxidative properties, has emerged in recent years as a remarkable natural agent for the prevention, containment, and treatment of patients with OA. Against the background that curcumin inhibits pain and the degradation of the extracellular matrix (ECM), inflammatory genes and enzymes (nuclear factor kappa B, NF-kB; cyclooxygenase-2, COX-2; matrix metalloproteases, MMPs), and the secretion of inflammatory messengers (cytokines such as TNF-α, IL-1β) in OA, a simultaneous anabolic effect was observed in cartilage tissue (ECM synthesis such as collagen type 2, cartilage-specific proteoglycans), together with the activation of the cartilage-specific trans­cription factor SOX9 and enhancement of cartilage tissue regeneration. Interestingly, the side effects of this approach do not appear to be significantly different from placebo controls and were generally considered to be low, making this phytopharmaceutical an attractive alternative for patients for whom NSAIDs or cortisone are contraindicated.

Additionally, curcumin can also be of great nutritional benefit to healthy people. As described above, its positive impact on the prevention of various diseases is of decisive advantage, as the internal functions of organs are supported above all by its significant anti-inflammatory and anti-oxidative properties. In daily use, the phytopharmaceu­tical can also reduce feelings of anxiety, suppress inflammation in the musculoskeletal system after sport, promote performance and regeneration, and help protect human skin from sunlight.

Concluion

Overall, early and regular curcumin supplementation could be of protective benefit to maintain health in view of its comprehensive preventive and regenerative potential, especially for highly stressed competitive athletes, and we suggest that its integration into every­day life should be investigated.

References

1. Shakibaei M, T John, G Schulze-Tanzil, I Lehmann, A Mobasheri (2007). Suppression of NF-kB activation by curcumin leads to inhibition of expression of cyclo-oxygenase-2 and matrix metalloproteinase-9 in human articular chondrocytes: Implications for the treatment of osteoarthritis. Biochem Pharmacol, 73: 1434-1445
2. Csaki C, A. Mobasheri and Shakibaei M (2009). Synergistic chondroprotective effects of curcumin and resveratrol in human articular chondrocytes: inhibition of IL-1β-induced NF-kB-mediated inflammation and apoptosis. Arthritis Res & Ther. 11: R165.
3. Buhrmann C, A. Mobasheri, U. Matis, M. Shakibaei (2010). Curcumin mediated suppression of NF-kB promotes chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells in a high-density co-culture microenvironment. Arthritis Res & Ther, 12: R127
4. Henrotin Y, Clutterbuck AL, Allaway D, Lodwig EM, Harris P, Mathy-Hartert M, Shakibaei M, Mobasheri A (2010). Biological actions of curcumin on articular chondrocytes. Osteoarthritis and Cartilage, 18: 141-149.
5. Shakibaei M, A. Mobasheri and Buhrmann C (2011). Curcumin synergizes with resveratrol to stimulate the MAPK signaling pathway in human articular chondrocytes in vitro: potential for treating osteoarthritis. Genes & Nutrition. 6: 171-179.
6. Buhrmann C, A Brockmueller, A-L Mueller, P Shayan, M Shakibaei (2021). Curcumin Attenuates Environment-Derived Osteoarthritis by Sox9/NF-kB Signaling Axis. Int J Mol Sci. 22: 7645. doi: 10.3390/ijms22147645.
7. Cross, M.; Smith, E.; Hoy, D.; Nolte, S.; Ackerman, I.; Fransen, M.; Bridgett, L.; Williams, S.; Guillemin, F.; Hill, C.L.; et al. The global burden of hip and knee osteoarthritis: Estimates from the Global Burden of Disease 2010 study. Ann. Rheum. Dis. 2014, 73, 1323–1330.
8. Blanco, F.J.; Rego-Pérez, I. Editorial: Is it time for epigenetics in osteoarthritis? Arthritis Rheumatol. 2014, 66, 2324–2327.
9. Panahi Y, Rahimnia A-R, Sharafi M, et al. Curcuminoid treatment for knee osteoarthritis: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Phytother Res 2014;28:1625–31.
10. Henrotin Y, Malaise M, Wittoek R, et al. Bio-optimized Curcuma longa extract is efficient on knee osteoarthritis pain: a double-blind multicenter randomized placebo controlled three-arm study. Arthritis Res Ther 2019;21:179.
11. Kuptniratsaikul V, Thanakhumtorn S, Chinswangwatanakul P, et al. Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts in patients with knee osteoarthritis. J Altern Complement Med 2009;15:891–7.
12. Kuptniratsaikul V, Dajpratham P, Taechaarpornkul W, et al. Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts compared with ibuprofen in patients with knee osteoarthritis: a multicenter study. Clin Interv Aging 2014;9:451–8.
13. Srivastava S, Saksena AK, Khattri S, et al. Curcuma longa extract reduces inflammatory and oxidative stress biomarkers in osteoarthritis of knee: a four-month, double- blind, randomized, placebo- controlled trial. Inflammopharmacology 2016;24:377–88
14. Sahebkar, A., Serban, M. C., Ursoniu, S. & Banach, M. Effect of curcuminoids on oxidative stress: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Functional Foods vol. 18 898–909 (2015).
15. Fernández-Lázaro, D. et al. Modulation of exercise-induced muscle damage, inflammation, and oxidative markers by curcumin supplementation in a physically active population: A systematic review. Nutrients vol. 12 501 (2020).
16. Rahmani, A., Alsahli, M., Aly, S., Khan, M. & Aldebasi, Y. Role of Curcumin in Disease Prevention and Treatment. Advanced Biomedical Research 7, 38 (2018).
17. Fuchs J, Scheidt-Nave C, Kuhnert R. 12-month prevalence of osteoporosis in Germany. J Health Monit. 2017 Oct 9;2(3):57-61.
18. nako.de/blog/2023/08/23/zur-gesundheit-ehemaliger-fussballprofis-die-untersuchungsphase-der-socchealth-studie-geht-zu-ende/

Aus wissenschaftlicher Sicht ist diese Frage klar zu verneinen, denn mittlerweile ist bekannt, dass es sich bei der gesundheitsfördernden Komponente um das natürliche Polyphenol Resvera­trol handelt, welches in relevanten Mengen in Weintrauben aller Farben vorkommt. Nach der Entdeckung des sekundären Pflanzenstoffes im Jahr 1939 begann eine umfangreiche Quellensuche, die zahlreiche Früchte als natürliche Resveratrol-Lieferanten hervorbrachte. Hierzu zählen, neben Weintrauben sowohl die meisten Beeren wie Erdbeeren, Preiselbeeren, Heidelbeeren sowie rote und schwarze Johannisbeeren als auch Nüsse, beispielsweise Erdnüsse und Pistazien. Doch wieso enthalten so viele Pflanzen Resveratrol? Das Phytoalexin schützt sie vor Infektionen, Verwitterung sowie vorzeitiger Überreifung und erhöht dadurch die Überlebensdauer der Früchte und Pflanzen. 

Wirkung von Resveratrol auf den menschlichen Körper

Vor diesem Hintergrund wurden die letzten Jahrzehnte zur intensiven Untersuchung von Resveratrols Wirkungen auf menschliche Zellen und den menschlichen Körper genutzt. In Zusammenschau zeigten sich vielseitige Effekte, die unsere Gesundheit schützen, aufrechterhalten und verteidigen. So reguliert das Phytopharmakon den Metabolismus sowie das Immunsystem und entfaltet sowohl neuro- als auch kardioprotektive Wirkung. Hierbei führt eine Resveratrol-Behandlung interessanterweise zu einer Erhöhung des Enzyms Stickoxid-Synthase, welches für die Produktion des bekannten kardialen Vasodilatators Stickstoffmonoxid (NO) verantwortlich ist. Über diese prophylaktischen Mechanismen hinaus, ist Resveratrol sogar in der Lage, das Wachstum von Krebszellen zu hemmen oder die Wirkung von klassischen Chemotherapeutika durch Sensibilisierung der Zellen zu erhöhen. Die Basis dieser umfangreichen Modulation bildet eine strikte Regu­lation der Entzündungskaskaden um den Haupt-Transkriptionsfaktor aller entzündlichen Prozesse, bekannt unter der Bezeichnung Nukleärer Faktor kappa B (NF-kB). Zur Eindämmung sowohl akuter als auch chronischer Entzündungen schränkt Resveratrol die Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen und Enzymen wie TNF-α, TNF-β, IFN-γ, COX-2, MMPs und verschiedenen Interleukinen ein und verhindert dadurch die Aktivierung von NF-kB. Aber auch die Phosphorylierung von NF-kB selbst sowie die Produktion seiner entzündungsbeschleunigenden Endprodukte wird durch das natürliche Polyphenol blockiert. Zusätzlich wirkt der Pflanzenstoff organübergreifend anti-oxi­dativ und beseitigt Umwelt-induzierte Irritationen in unterschiedlichen Geweben durch die Balancierung von Stickoxiden sowie Zellstress-Reduktion.

Neben diesen katabolen Eingriffsmöglichkeiten, nutzt Resveratrol in gesunden Geweben gleichzeitig anabole Optionen und stabilisiert primäre Bindegewebszellen wie Osteozyten, Chondrozyten und Tenozyten. Eine klinische Studie belegte in diesem Zusammenhang, dass der tägliche Verzehr von Resveratrol-enthaltenden Heidelbeeren die Lebensqualität von Patienten mit sympto­matischer Kniegelenksarthrose durch Schmerzreduktion und Funktionsverbesserung signifikant steigerte. An gesunden Probanden wurde zudem kürzlich festgestellt, dass die Aufnahme von Johannisbeer-Nektar zu einer deutlichen Eindämmung sportassoziierter Muskelschädigungen führt. Dies lässt über die anti-inflammatorische sowie anti-oxidative Wirkung hinaus auch auf ein regeneratives Potenzial von Resveratrol schließen. Erfreulicherweise kann das Phytopharmakon über eine ausgewogene Ernährung wie auch als Supplement in konstanten Dosierungen aufgenommen werden. Hierbei sind bisher weder relevante Nebenwirkungen noch allergische Reaktionen des Menschen auf eine Resveratrol-Gabe bekannt.

Fazit

Insgesamt stellt der regelmäßige Einsatz von Resveratrol einen vielversprechenden präventiven sowie (co-)therapeutischen Ansatz der Komplementärmedizin dar und könnte sich zukünftig auch aus sportmedizinischer Sicht als multifunktionelle Perle der Natur bewähren.

Literatur

1. Richard JL. Les facteurs de risque coronarien. Le paradoxe français [Coronary risk factors. The French paradox]. Arch Mal Coeur Vaiss. 1987 Apr;80 Spec No:17-21. PMID: 3113393.
2. Takaoka M. The synthesis of resveratrol and its derivatives. Proceedings of the Imperial Academy 16.8, 1940, 405-407.
3. Ehala S, Vaher M, Kaljurand M. Characterization of phenolic profiles of Northern European berries by capillary electrophoresis and determination of their antioxidant activity. J Agric Food Chem. 2005 Aug 10;53(16):6484-90. doi: 10.1021/jf050397w. PMID: 16076138.
4. Tokuşoglu O, Unal MK, Yemiş F. Determination of the phytoalexin resveratrol (3,5,4′-trihydroxystilbene) in peanuts and pistachios by high-performance liquid chromatographic diode array (HPLC-DAD) and gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS). J Agric Food Chem. 2005 Jun 15;53(12):5003-9. doi: 10.1021/jf050496+. PMID: 15941348.
5. Hain R, Reif HJ, Krause E, Langebartels R, Kindl H, Vornam B, Wiese W, Schmelzer E, Schreier PH, Stöcker RH, et al. Disease resistance results from foreign phytoalexin expression in a novel plant. Nature. 1993 Jan 14;361(6408):153-6. doi: 10.1038/361153a0. PMID: 8421520.
6. Brockmueller A, Sameri S, Liskova A, Zhai K, Varghese E, Samuel SM, Büsselberg D, Kubatka P, Shakibaei M. Resveratrol’s Anti-Cancer Effects through the Modulation of Tumor Glucose Metabolism. Cancers (Basel). 2021 Jan 7;13(2):188. doi: 10.3390/cancers13020188. PMID: 33430318; PMCID: PMC7825813.
7. Brockmueller A, Sajeev A, Koklesova L, Samuel SM, Kubatka P, Büsselberg D, Kunnumakkara AB, Shakibaei M. Resveratrol as sensitizer in colorectal cancer plasticity. Cancer Metastasis Rev. 2023 Jul 29. doi: 10.1007/s10555-023-10126-x. PMID: 37507626.
8. Brockmueller A, Girisa S, Kunnumakkara AB, Shakibaei M. Resveratrol Modulates Chemosensitisation to 5-FU via β1-Integrin/HIF-1α Axis in CRC Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2023 Mar 5;24(5):4988. doi: 10.3390/ijms24054988. PMID: 36902421; PMCID: PMC10003050.
9. Mobasheri A, Shakibaei M. Osteogenic effects of resveratrol in vitro: potential for the prevention and treatment of osteoporosis. Ann N Y Acad Sci. 2013 Jul;1290:59-66. doi: 10.1111/nyas.12145. PMID: 23855466.
10. Csaki C, Mobasheri A, Shakibaei M. Synergistic chondroprotective effects of curcumin and resveratrol in human articular chondrocytes: inhibition of IL-1beta-induced NF-kappaB-mediated inflammation and apoptosis. Arthritis Res Ther. 2009;11(6):R165. doi: 10.1186/ar2850. Epub 2009 Nov 4. PMID: 19889203; PMCID: PMC3003513.
11. Buhrmann C, Popper B, Aggarwal BB, Shakibaei M. Resveratrol downregulates inflammatory pathway activated by lymphotoxin α (TNF-β) in articular chondrocytes: Comparison with TNF-α. PLoS One. 2017 Nov 2;12(11):e0186993. doi: 10.1371/journal.pone.0186993. PMID: 29095837; PMCID: PMC5667866.
12. Velioğlu-Oğünç A, Sehirli O, Toklu HZ, Ozyurt H, Mayadağli A, Ekşioğlu-Demiralp E, Erzik C, Cetinel S, Yeğen BC, Sener G. Resveratrol protects against irradiation-induced hepatic and ileal damage via its anti-oxidative activity. Free Radic Res. 2009;43(11):1060-71. doi: 10.1080/10715760903171100. PMID: 19707923.
13. Serra D, Rufino AT, Mendes AF, Almeida LM, Dinis TC. Resveratrol modulates cytokine-induced Jak/STAT activation more efficiently than 5-aminosalicylic acid: an in vitro approach. PLoS One. 2014 Oct 1;9(10):e109048. doi: 10.1371/journal.pone.0109048. PMID: 25271420; PMCID: PMC4182878.
14. Busch F, Mobasheri A, Shayan P, Stahlmann R, Shakibaei M. Sirt-1 is required for the inhibition of apoptosis and inflammatory responses in human tenocytes. J Biol Chem. 2012 Jul 27;287(31):25770-81. doi: 10.1074/jbc.M112.355420. Epub 2012 Jun 11. PMID: 22689577; PMCID: PMC3406664.
15. Du C, Smith A, Avalos M, South S, Crabtree K, Wang W, Kwon YH, Vijayagopal P, Juma S. Blueberries Improve Pain, Gait Performance, and Inflammation in Individuals with Symptomatic Knee Osteoarthritis. 2019 Jan 29;11(2):290. doi: 10.3390/nu11020290. PMID: 30699971; PMCID: PMC6413191.
16. Hutchison AT, Flieller EB, Dillon KJ, Leverett BD. Black Currant Nectar Reduces Muscle Damage and Inflammation Following a Bout of High-Intensity Eccentric Contractions. J Diet Suppl. 2016;13(1):1-15. doi: 10.3109/19390211.2014.952864. Epub 2014 Aug 25. PMID: 25153307.

So zeigt eine aktuelle SoccHealth-Studie, dass ungefähr die Hälfte aller weiblichen sowie zwei Drittel aller männlichen ehemaligen Fußball-Profis bereits im Alter zwischen 40 und 69 Jahren unter OA leiden. Trotz ihrer hohen Prävalenz, die weltweit eine der häufigsten Ursachen für menschliche Behinderungen ist, gibt es bisher keine wirksame Therapie. Daher ist es notwendig, das Wissen über die der OA zugrunde liegenden Wirkmechanismen zu erweitern, um neue therapeutische Ziele zu finden, die das Fortschreiten der Krankheit verzögern oder aufhalten. Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass zahlreiche Umweltfaktoren epigenetische Veränderungen hervorrufen, die die Entwicklung der verschiedenen Erscheinungsformen einer OA begünstigen. Daher ist die Erforschung der Rolle der Epigenetik zu einer aktuellen Herausforderung geworden, um deren Kausalzusammenhang sowie die Bedeutung auf therapeu­tischer Ebene bei OA hervorzuheben.

Epigenetik

Die Epigenetik befasst sich mit den Auswirkungen, die der geführte Lebensstil auf die Genexpression von Lebewesen hat. Verschiedene äußere Umweltfaktoren wie Entzündungen, inadäquate Ernährung, Stoffwechselstörungen, oxidativer Stress, Traumata, Infektionen und Alterung führen in diesem Zusammenhang zu Veränderungen, die DNA-Methylierungen oder Histonmodifikationen (Methyl- oder Acetylgruppen an den Histonen) hervorrufen können. Somit entscheiden epigenetische Prozesse, welche Gene abgelesen werden und damit Einfluss auf den Körper haben und welche Gene zum Schweigen gebracht werden, ohne dass es zu einer Mutation, also Veränderung der Erbinformation im Genom, kommt. Mittlerweile ist bekannt, dass die Störung zahlreicher wesentlicher knorpelspezifischer Proteine während der Entwicklung von OA durch abweichende epigenetische Regulationsmechanismen verursacht wird und zur Entstehung sowie zum Fortschreiten von OA beiträgt. Darüber hinaus haben derzeit zugelassene konventionelle Medikamente wie nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDs) und Kortikosteroide, die üblicherweise zur Behandlung von OA eingesetzt werden, gut dokumentierte und potenziell signifikante Nebenwirkungsprofile bei Langzeit-Anwendung, welche auch den Abbau von Knorpelgewebe umfassen. Dies unterstreicht die Möglichkeit, neue therapeutische Ziele in Betracht zu ziehen, die eine OA-Krankheit lindern können.

Option Phytopharmaka

Angesichts der vielversprechenden, zunehmenden Anerkennung von Entzündungen als Hauptursache von OA hat sich die Effektivität von Curcumin (aus der Pflanze Curcuma longa) mit seinen ungewöhnlich starken entzündungshemmenden und anti-oxidativen Eigenschaften in den letzten Jahren als bemerkenswerter natürlicher Wirkstoff zur Vorbeugung, Eindämmung und Behandlung von Patienten mit OA erwiesen. In Anbetracht unserer und vieler anderer Erkenntnisse, dass Curcumin die Schmerzen und den Abbau der Extrazellulären Matrix (EZM), die Entzündungsgene und -enzyme (Nukleärer Faktor kappa B, NF-kB; Cyclooxyge­nase-2, COX-2; Matrix-Metallopro­teasen, MMPs) und die Sekretion von Entzündungs-Botenstoffen (Zytokinen wie TNF-α, IL-1β) bei OA unterdrückt, wurde eine gleichzeitige anabole Wirksamkeit im Knorpelgewebe (EZM Synthese wie Kollagen Typ II, knorpelspezifische Proteoglykane) mit Aktivierung des knorpelspezifischen Transkriptions­faktors Sox9 und Verbesserung der Knorpelgewebe-Regeneration beobachtet. Interessanterweise scheinen die Nebenwirkungen dieses Ansatzes nicht signifikant anders als bei Placebo-Kontrollen zu sein und wurden insgesamt als gering eingestuft, was das Phytopharmakon zu einer attraktiven Alternative für Patienten macht, bei denen NSAIDs oder Kortison kontraindiziert sind.

Zusätzlich kann Curcumin auch für gesunde Menschen von großem Interesse sein. Wie oben beschrieben, ist dessen positive Effektivität bei der Prävention verschiedener Krankheiten von entscheidendem Vorteil, da die inneren Organfunktionen vor allem durch signifikant entzündungshemmende und anti-oxidative Eigenschaften unterstützt werden. Im täglichen Gebrauch kann das Phytopharmakon außerdem Angstgefühle reduzieren, Entzündungen im muskuloskelettalen System nach dem Sport unterdrücken, die Leistungsfähigkeit und Regeneration fördern sowie eine Lichtschutzfunktion für die menschliche Haut haben.

Fazit

Insgesamt könnte eine frühzeitige und regelmäßige Curcumin-Supplementation angesichts des umfassenden präventiven sowie regenerativen Potenzials vor allem für hochbelastete Leistungssportler von gesundheitsschützendem Vorteil sein und wir schlagen vor, eine dahingehende Alltagsintegration zu untersuchen.

Literatur

1. Shakibaei M, T John, G Schulze-Tanzil, I Lehmann, A Mobasheri (2007). Suppression of NF-kB activation by curcumin leads to inhibition of expression of cyclo-oxygenase-2 and matrix metalloproteinase-9 in human articular chondrocytes: Implications for the treatment of osteoarthritis. Biochem Pharmacol, 73: 1434-1445
2. Csaki C, A. Mobasheri and Shakibaei M (2009). Synergistic chondroprotective effects of curcumin and resveratrol in human articular chondrocytes: inhibition of IL-1β-induced NF-kB-mediated inflammation and apoptosis. Arthritis Res & Ther. 11: R165.
3. Buhrmann C, A. Mobasheri, U. Matis, M. Shakibaei (2010). Curcumin mediated suppression of NF-kB promotes chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells in a high-density co-culture microenvironment. Arthritis Res & Ther, 12: R127
4. Henrotin Y, Clutterbuck AL, Allaway D, Lodwig EM, Harris P, Mathy-Hartert M, Shakibaei M, Mobasheri A (2010). Biological actions of curcumin on articular chondrocytes. Osteoarthritis and Cartilage, 18: 141-149.
5. Shakibaei M, A. Mobasheri and Buhrmann C (2011). Curcumin synergizes with resveratrol to stimulate the MAPK signaling pathway in human articular chondrocytes in vitro: potential for treating osteoarthritis. Genes & Nutrition. 6: 171-179.
6. Buhrmann C, A Brockmueller, A-L Mueller, P Shayan, M Shakibaei (2021). Curcumin Attenuates Environment-Derived Osteoarthritis by Sox9/NF-kB Signaling Axis. Int J Mol Sci. 22: 7645. doi: 10.3390/ijms22147645.
7. Cross, M.; Smith, E.; Hoy, D.; Nolte, S.; Ackerman, I.; Fransen, M.; Bridgett, L.; Williams, S.; Guillemin, F.; Hill, C.L.; et al. The global burden of hip and knee osteoarthritis: Estimates from the Global Burden of Disease 2010 study. Ann. Rheum. Dis. 2014, 73, 1323–1330.
8. Blanco, F.J.; Rego-Pérez, I. Editorial: Is it time for epigenetics in osteoarthritis? Arthritis Rheumatol. 2014, 66, 2324–2327.
9. Panahi Y, Rahimnia A-R, Sharafi M, et al. Curcuminoid treatment for knee osteoarthritis: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Phytother Res 2014;28:1625–31.
10. Henrotin Y, Malaise M, Wittoek R, et al. Bio-optimized Curcuma longa extract is efficient on knee osteoarthritis pain: a double-blind multicenter randomized placebo controlled three-arm study. Arthritis Res Ther 2019;21:179.
11. Kuptniratsaikul V, Thanakhumtorn S, Chinswangwatanakul P, et al. Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts in patients with knee osteoarthritis. J Altern Complement Med 2009;15:891–7.
12. Kuptniratsaikul V, Dajpratham P, Taechaarpornkul W, et al. Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts compared with ibuprofen in patients with knee osteoarthritis: a multicenter study. Clin Interv Aging 2014;9:451–8.
13. Srivastava S, Saksena AK, Khattri S, et al. Curcuma longa extract reduces inflammatory and oxidative stress biomarkers in osteoarthritis of knee: a four-month, double- blind, randomized, placebo- controlled trial. Inflammopharmacology 2016;24:377–88
14. Sahebkar, A., Serban, M. C., Ursoniu, S. & Banach, M. Effect of curcuminoids on oxidative stress: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Functional Foods vol. 18 898–909 (2015).
15. Fernández-Lázaro, D. et al. Modulation of exercise-induced muscle damage, inflammation, and oxidative markers by curcumin supplementation in a physically active population: A systematic review. Nutrients vol. 12 501 (2020).
16. Rahmani, A., Alsahli, M., Aly, S., Khan, M. & Aldebasi, Y. Role of Curcumin in Disease Prevention and Treatment. Advanced Biomedical Research 7, 38 (2018).
17. Fuchs J, Scheidt-Nave C, Kuhnert R. 12-month prevalence of osteoporosis in Germany. J Health Monit. 2017 Oct 9;2(3):57-61.
18. nako.de/blog/2023/08/23/zur-gesundheit-ehemaliger-fussballprofis-die-untersuchungsphase-der-socchealth-studie-geht-zu-ende/

Far less well-known, on the other hand, are the (positive and negative) effects of these treatments and drugs in the second phase, which is particularly crucial for combination therapy.

Inflammatory processes in tendon tissue

Tendinopathies are tendon problems that arise due to degeneration and secon­dary inflammation and are steadily becoming more common, particularly in sports medicine. To date, up to 50 % of the diagnoses requiring treatment in sports medicine involve tendinopathy [1, 2]. This is due to both continuous overuse and mechanical stress on the tissue in sports activities and to inappropriate loading in daily life; however, rare adverse drug reactions are also known to be triggers. Moreover, lifestyle factors such as poor diet and lack of exercise may also be substantially involved in inflammatory processes in tendon tissue [3 – 5]. These usually manifest as pain and restricted movement and considerably reduce the quality of life of the affected subjects [6, 7]. To counteract these circumstances as rapidly as possible, NSAIDs and corticosteroids are currently still widely used internatio­nally to inhibit central pro-inflammatory mediators and thereby suppress inflammatory responses and alleviate both pain and swelling [8, 9]. This invol­ves the targeting of molecules such as MAP (mitogen-activated protein) kinases and NF-κB (nuclear factor kappa B), which play a major role in inflammatory processes and act as switches that can be turned on or off, either inducing or stopping inflammatory cascades. Consequently, this also influences the expression of other molecules involved in signaling pathways such as COX-2 (cyclooxygenase-2) and MMPs (matrix metalloproteinases) [9 – 13].

However, although these drugs provide temporary relief, they are also known to have many undesirable effects. In fact, these drugs may not only cause long term damage to other organ systems [14 –16] but can actually block tendon regeneration, which is the opposite of what is desired when treating tendinopathies [17 – 21]. Studies have shown that particularly corticosteroids (e.g., dexame­thasone) und NSAIDs (e.g., celecoxib), still the standard treatment for tendino­pathy in many countries, downregulate not only inflammatory molecules but also the gene expression of the transcription factor scleraxis. The latter can be considered as a marker gene for the vitality of tenocytes (i.e., the characteristic cells of the tendons and ligaments responsible for the development and remodeling of the extracellular matrix (ECM)), as it induces tenocytes not only to form new ECM but also to synthesize collagen I and tendon-specific proteoglycans, the primary components of the ECM [13, 21 – 23]. This explains why a drug-­induced decrease in the gene expression of scleraxis also contributes to a marked reduction in the regenerative capacity of tendon tissue, which is hugely important particularly for athletes. At the same time, the decrease in collagen formation in combination with pain-relie­ving drugs also increases the risk of tendon tears, as pain is suppressed but with a concomitant loss of tissue flexibility and function [24, 25]. This highlights the need for alternative treatment methods that can be used to support regeneration, i.e., the formation of tendon tissue. Various studies have demonstrated precisely these properties in various phyto­pharma­ceuticals such as bromelain, curcumin and boswellic acid. Their modu­lating effect allows these phytopharmaceuticals to interrupt inflammatory cascades and simultaneously stimulate anabolic processes in tendon cells, e.g., by increasing the expression of scleraxis und matrix-specific proteins (Tables 1 + 2) [2, 26 – 42].

Effects of phytopharmaceuticals

Bromelain, the main ingredient in Wobenzym®, is an enzyme extracted from pineapples that has long been used in traditional medicine to alleviate pain and swelling [43 – 46]. This effect is primarily due to the decrease in stress markers, such as the MDA (malondialdehyde) level, in tenocytes and the resulting interruption of inflammatory processes [46]. In terms of the regene­rative effect of bromelain, it has also been shown that the enzyme stimulates particularly tenocyte formation, i.e., new tendon tissue develops, thus supporting the healing of injuries [2, 32]. It has not yet been addressed in the lite­rature whether bromelain also acts directly on the gene expression of scleraxis.

Similar effects in tendon tissue have also been achieved with the use of curcumin. As one of the many components of curcumin root, curcumin has gained particular significance in recent years as a herbal anti-inflammatory agent [47 – 50]. This effect is based on the capacity of curcumin to target various signaling pathways involved in inflammatory processes. Modulation of the ­inflammatory marker NF-κB can be considered as one of the primary targets of curcumin. With the inhibition of NF-κB, all pro-inflammatory cascades and end molecules such as COX-2 and MMPs regulated by NF-κB are also turned off, resulting in the inhibition of inflammation at various molecular levels [35, 42]. It is, however, the marked ana­bolic effect of curcumin that is crucial for the regeneration process in tendino­pathy [35 – 40, 42]. Specifically, it has been shown that curcumin strongly upregulates the expression of collagen, thereby boosting collagen synthesis [35, 39]. It has also been demonstrated that curcumin can prevent the calcification that commonly occurs after a tendon injury with chronic inflammation by downregulating osteogenesis, i.e., the formation of bone, locally at the injury site and simultaneously stimulating teno­genesis, i.e., the formation of new tendon cells [40]. Apart from curcumin, Calebin A (a further bioactive component of the curcumin root) is also gaining increasing prominence due to its anti-­inflammatory mode of action [51, 52]. In a recently conducted study we showed that Calebin A is able not only to inhibit inflammatory cascades, such as the NF-κB signaling pathway and its pro-­inflammatory end products, but also to upregulate scleraxis in tendon cells, which is highly relevant particularly for tendon tissue regeneration [26]. The multi-modulatory effect of Calebin A becomes even more clear if one consi­ders that a functional connection between NF-κB and scleraxis has also been demonstrated [26]. The anti-inflammatory and regeneration-promoting effect of Calebin A illustrates its potential at different levels in the treatment of tendinopathy.

Boswellic acid, an extract from the gum resin of the Boswellia tree, has also been successfully used in many studies as an ­anti-inflammatory and pain-relieving ­active substance for musculoskeletal symptoms [27, 53 – 55]. Its particular potential lies in inhibiting pro-inflammatory processes and messenger substances that play a crucial role in the pathogenesis of tendinopathy. The crucial factor here is especially that the molecules that contribute to matrix degradation (MMPs, COX-2) are also turned off [27, 28, 56]. This prevents the further degradation of particularly collagen and other important components of the ECM, thus interrupting the loss of tendon cells at the pathology site and maintaining their vitality. Furthermore, the formation of ECM is necessary to ensure the formation of new tenocytes, as the ECM is essential for their inte­grity at many levels [35, 57 – 59]. Rapid pain relief and less restricted movement have also been reported in a clinical study involving the administration of a combination of boswellic acid and curcumin extracts to patients with tendon symptoms [29, 30, 60]. Moreover, this phytopharmaceutical combination (curcumin and boswellic acid) has been shown to be more effective compared to celecoxib in the treatment of patients with osteoarthritis, which further supports the findings regarding the modu­latory and anabolic properties of phyto­pharmaceuticals at the molecular level [61]. As in case of bromelain it has not yet been addressed in the literature whether boswellic acid also acts directly on the gene expression of scleraxis.

Combination of ESWT & phytopharmaceuticals

The effectiveness of ESWT in the treatment of tendinopathy has also been demonstrated at the highest level of evidence in a variety of studies (both clinical and in basic research) conducted by members of our group (e.g., [62, 63]). As with phytopharmaceuticals, the use of ESWT has been shown to contribute to tendon regene­ration, by substantially enhancing the expression of tendon-­specific molecules such as scleraxis, thereby inducing an anabolic effect in the tissue [64]. Based on the similar effects of ESWT and phytopharmaceuticals, an initial study (on tendinopathy of the Achilles tendon) in which ESWT was combined with bromelain actually showed a synergistic effect of the two treatments, with bromelain enhancing the mode of action of ESWT [33]. A similar outcome was also achieved in a further study in which boswellic acid and curcumin extracts were administered concomitantly in the treatment of various tendinopathies (Achilles tendon, tennis elbow, supraspinatus tendon) with ESWT. Improved and more rapid regeneration with a consequent reduction in NSAID intake was also reported in this study compared to the control group, who only received treatment with ESWT [60].

Conclusion

In summary, due to its enhancement of anabolic effects, combination therapy involving the use of both ESWT and phytopharmaceuticals such as bromelain, curcumin and boswellia is a promising perspective, the full potential of which is currently only just beginning to be understood and realized in sports medi­cine. Due in particular to their low or even zero toxicity and the associated absence of undesirable effects, even with long-term use, phytopharmaceuticals are potentially a promising adjunct to ESWT and provide new approaches for the treatment of tendinopathy. It is therefore all the more important to verify the data discussed here also in Germany and the EU and to draw appropriate conclusions for the future treatment of tendinopathy.

Conflict of interests: in December 2021 and August 2022 the Department of Anatomy II at LMU ­Munich received grants from Electro Medical Systems (Nyon, Switzerland) to fund basic research into extracorporeal shock wave therapy.

Literature

1. Cassel M, Stoll J, Mayer F: [Tendinopathies of the Lower Extremities in Sport–Diagnostics and Therapy]. Sportverletz Sportschaden 2015, 29:87-98.
2. Aiyegbusi AI, Duru FI, Anunobi CC, Noronha CC, Okanlawon AO: Bromelain in the early phase of healing in acute crush Achilles tendon injury. Phytother Res 2011, 25:49-52.
3. Rolf C, Movin T: Etiology, histopathology, and outcome of surgery in achillodynia. Foot Ankle Int 1997, 18:565-569.
4. Dakin SG, Newton J, Martinez FO, Hedley R, Gwilym S, Jones N, Reid HAB, Wood S, Wells G, Appleton L, et al: Chronic inflammation is a feature of Achilles tendinopathy and rupture. Br J Sports Med 2018, 52:359-367.
5. Florit D, Pedret C, Casals M, Malliaras P, Sugimoto D, Rodas G: Incidence of Tendinopathy in Team Sports in a Multidisciplinary Sports Club Over 8 Seasons. J Sports Sci Med 2019, 18:780-788.
6. Childress MA, Beutler A: Management of chronic tendon injuries. Am Fam Physician 2013, 87:486-490.
7. D’Addona A, Maffulli N, Formisano S, Rosa D: Inflammation in tendinopathy. Surgeon 2017, 15:297-302.
8. Bernard-Beaubois K, Hecquet C, Houcine O, Hayem G, Adolphe M: Culture and characterization of juvenile rabbit tenocytes. Cell Biol Toxicol 1997, 13:103-113.
9. Bacchi S, Palumbo P, Sponta A, Coppolino MF: Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs: a review. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem 2012, 11:52-64.
10. Chianca V, Albano D, Messina C, Midiri F, Mauri G, Aliprandi A, Catapano M, Pescatori LC, Monaco CG, Gitto S, et al: Rotator cuff calcific tendinopathy: from diagnosis to treatment. Acta Biomed 2018, 89:186-196.
11. Cain DW, Cidlowski JA: Immune regulation by glucocorticoids. Nat Rev Immunol 2017, 17:233-247.
12. Vandewalle J, Luypaert A, De Bosscher K, Libert C: Therapeutic Mechanisms of Glucocorticoids. Trends Endocrinol Metab 2018, 29:42-54.
13. Zhang K, Zhang S, Li Q, Yang J, Dong W, Wang S, Cheng Y, Al-Qwbani M, Wang Q, Yu B: Effects of celecoxib on proliferation and tenocytic differentiation of tendon-derived stem cells. Biochem Biophys Res Commun 2014, 450:762-766.
14. Bindu S, Mazumder S, Bandyopadhyay U: Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective. Biochem Pharmacol 2020, 180:114147.
15. Grosser T, Ricciotti E, FitzGerald GA: The Cardiovascular Pharmacology of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Trends Pharmacol Sci 2017, 38:733-748.
16. Süleyman H, Demircan B, Karagöz Y: Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors. Pharmacol Rep 2007, 59:247-258.
17. Riley GP, Cox M, Harrall RL, Clements S, Hazleman BL: Inhibition of tendon cell proliferation and matrix glycosaminoglycan synthesis by non-steroidal anti-inflammatory drugs in vitro. J Hand Surg Br 2001, 26:224-228.
18. Riley GP, Curry V, DeGroot J, van El B, Verzijl N, Hazleman BL, Bank RA: Matrix metalloproteinase activities and their relationship with collagen remodelling in tendon pathology. Matrix Biol 2002, 21:185-195.
19. Tillander B, Franzén LE, Karlsson MH, Norlin R: Effect of steroid injections on the rotator cuff: an experimental study in rats. J Shoulder Elbow Surg 1999, 8:271-274.
20. Akpinar S, Hersekli MA, Demirors H, Tandogan RN, Kayaselcuk F: Effects of methylprednisolone and betamethasone injections on the rotator cuff: an experimental study in rats. Adv Ther 2002, 19:194-201.
21. Chen W, Tang H, Zhou M, Hu C, Zhang J, Tang K: Dexamethasone inhibits the differentiation of rat tendon stem cells into tenocytes by targeting the scleraxis gene. J Steroid Biochem Mol Biol 2015, 152:16-24.
22. Spang C, Chen J, Backman LJ: The tenocyte phenotype of human primary tendon cells in vitro is reduced by glucocorticoids. BMC Musculoskelet Disord 2016, 17:467.
23. Tsai WC, Hsu CC, Chou SW, Chung CY, Chen J, Pang JH: Effects of celecoxib on migration, proliferation and collagen expression of tendon cells. Connect Tissue Res 2007, 48:46-51.
24. Ge Z, Tang H, Chen W, Wang Y, Yuan C, Tao X, Zhou B, Tang K: Downregulation of type I collagen expression in the Achilles tendon by dexamethasone: a controlled laboratory study. J Orthop Surg Res 2020, 15:70.
25. Franchi M, Trirè A, Quaranta M, Orsini E, Ottani V: Collagen structure of tendon relates to function. ScientificWorldJournal 2007, 7:404-420.
26. Mueller AL, Brockmueller A, Kunnumakkara AB, Shakibaei M: Calebin A, a Compound of Turmeric, Down-Regulates Inflammation in Tenocytes by NF-κB/Scleraxis Signaling. Int J Mol Sci 2022, 23.
27. Riva A, Allegrini P, Franceschi F, Togni S, Giacomelli L, Eggenhoffner R: A novel boswellic acids delivery form (Casperome®) in the management of musculoskeletal disorders: a review. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017, 21:5258-5263.
28. Franceschi F, Togni S, Belcaro G, Dugall M, Luzzi R, Ledda A, Pellegrini L, Eggenhoffner R, Giacomelli L: A novel lecithin based delivery form of Boswellic acids (Casperome®) for the management of osteo-muscular pain: a registry study in young rugby players. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016, 20:4156-4161.
29. Merolla G, Dellabiancia F, Ingardia A, Paladini P, Porcellini G: Co-analgesic therapy for arthroscopic supraspinatus tendon repair pain using a dietary supplement containing Boswellia serrata and Curcuma longa: a prospective randomized placebo-controlled study. Musculoskelet Surg 2015, 99 Suppl 1:S43-52.
30. Henrotin Y, Dierckxsens Y, Delisse G, Seidel L, Albert A: Curcuminoids and Boswellia serrata extracts combination decreases tendinopathy symptoms: findings from an open-label post-observational study. Curr Med Res Opin 2021, 37:423-430.
31. Gumina S, Passaretti D, Gurzì MD, Candela V: Arginine L-alpha-ketoglutarate, methylsulfonylmethane, hydrolyzed type I collagen and bromelain in rotator cuff tear repair: a prospective randomized study. Curr Med Res Opin 2012, 28:1767-1774.
32. Aiyegbusi AI, Olabiyi OO, Duru FI, Noronha CC, Okanlawon AO: A comparative study of the effects of bromelain and fresh pineapple juice on the early phase of healing in acute crush achilles tendon injury. J Med Food 2011, 14:348-352.
33. Notarnicola A, Pesce V, Vicenti G, Tafuri S, Forcignanò M, Moretti B: SWAAT study: extracorporeal shock wave therapy and arginine supplementation and other nutraceuticals for insertional Achilles tendinopathy. Adv Ther 2012, 29:799-814.
34. Notarnicola A, Maccagnano G, Tafuri S, Fiore A, Pesce V, Moretti B: Comparison of shock wave therapy and nutraceutical composed of Echinacea angustifolia, alpha lipoic acid, conjugated linoleic acid and quercetin (perinerv) in patients with carpal tunnel syndrome. Int J Immunopathol Pharmacol 2015, 28:256-262.
35. Buhrmann C, Mobasheri A, Busch F, Aldinger C, Stahlmann R, Montaseri A, Shakibaei M: Curcumin modulates nuclear factor kappaB (NF-kappaB)-mediated inflammation in human tenocytes in vitro: role of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway. J Biol Chem 2011, 286:28556-28566.
36. Sajithlal GB, Chithra P, Chandrakasan G: Effect of curcumin on the advanced glycation and cross-linking of collagen in diabetic rats. Biochem Pharmacol 1998, 56:1607-1614.
37. Jiang D, Gao P, Lin H, Geng H: Curcumin improves tendon healing in rats: a histological, biochemical, and functional evaluation. Connect Tissue Res 2016, 57:20-27.
38. Zhang W, Li X, Comes Franchini M, Xu K, Locatelli E, Martin RC, Monaco I, Li Y, Cui S: Controlled release of curcumin from curcumin-loaded nanomicelles to prevent peritendinous adhesion during Achilles tendon healing in rats. Int J Nanomedicine 2016, 11:2873-2881.
39. Güleç A, Türk Y, Aydin BK, Erkoçak Ö F, Safalı S, Ugurluoglu C: Effect of curcumin on tendon healing: an experimental study in a rat model of Achilles tendon injury. Int Orthop 2018, 42:1905-1910.
40. Chen Y, Xie Y, Liu M, Hu J, Tang C, Huang J, Qin T, Chen X, Chen W, Shen W, Yin Z: Controlled-release curcumin attenuates progression of tendon ectopic calcification by regulating the differentiation of tendon stem/progenitor cells. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl 2019, 103:109711.
41. Pari L, Murugan P: Influence of tetrahydrocurcumin on tail tendon collagen contents and its properties in rats with streptozotocin-nicotinamide-induced type 2 diabetes. Fundam Clin Pharmacol 2007, 21:665-671.
42. Chen B, Liang Y, Zhang J, Bai L, Xu M, Han Q, Han X, Xiu J, Li M, Zhou X, et al: Synergistic enhancement of tendon-to-bone healing via anti-inflammatory and pro-differentiation effects caused by sustained release of Mg(2+)/curcumin from injectable self-healing hydrogels. Theranostics 2021, 11:5911-5925.
43. Rathnavelu V, Alitheen NB, Sohila S, Kanagesan S, Ramesh R: Potential role of bromelain in clinical and therapeutic applications. Biomed Rep 2016, 5:283-288.
44. Orsini RA: Bromelain. Plast Reconstr Surg 2006, 118:1640-1644.
45. Fitzhugh DJ, Shan S, Dewhirst MW, Hale LP: Bromelain treatment decreases neutrophil migration to sites of inflammation. Clin Immunol 2008, 128:66-74.
46. Aiyegbusi AI, Duru FI, Awelimobor D, Noronha CC, Okanlawon AO: The role of aqueous extract of pineapple fruit parts on the healing of acute crush tendon injury. Nig Q J Hosp Med 2010, 20:223-227.
47. He Y, Yue Y, Zheng X, Zhang K, Chen S, Du Z: Curcumin, inflammation, and chronic diseases: how are they linked? Molecules 2015, 20:9183-9213.
48. Buhrmann C, Brockmueller A, Mueller AL, Shayan P, Shakibaei M: Curcumin Attenuates Environment-Derived Osteoarthritis by Sox9/NF-kB Signaling Axis. Int J Mol Sci 2021, 22.
49. Wang Y, Tang Q, Duan P, Yang L: Curcumin as a therapeutic agent for blocking NF-κB activation in ulcerative colitis. Immunopharmacol Immunotoxicol 2018, 40:476-482.
50. Pulido-Moran M, Moreno-Fernandez J, Ramirez-Tortosa C, Ramirez-Tortosa M: Curcumin and health. Molecules 2016, 21:264.
51. Aggarwal BB, Yuan W, Li S, Gupta SC: Curcumin-free turmeric exhibits anti-inflammatory and anticancer activities: Identification of novel components of turmeric. Mol Nutr Food Res 2013, 57:1529-1542.
52. Nair A, Amalraj A, Jacob J, Kunnumakkara AB, Gopi S: Non-Curcuminoids from Turmeric and Their Potential in Cancer Therapy and Anticancer Drug Delivery Formulations. Biomolecules 2019, 9.
53. Abdel-Tawab M, Werz O, Schubert-Zsilavecz M: Boswellia serrata: an overall assessment of in vitro, preclinical, pharmacokinetic and clinical data. Clin Pharmacokinet 2011, 50:349-369.
54. Poeckel D, Werz O: Boswellic acids: biological actions and molecular targets. Curr Med Chem 2006, 13:3359-3369.
55. Siddiqui MZ: Boswellia serrata, a potential antiinflammatory agent: an overview. Indian J Pharm Sci 2011, 73:255-261.
56. Blain EJ, Ali AY, Duance VC: Boswellia frereana (frankincense) suppresses cytokine-induced matrix metalloproteinase expression and production of pro-inflammatory molecules in articular cartilage. Phytother Res 2010, 24:905-912.
57. Kannus P: Structure of the tendon connective tissue. Scand J Med Sci Sports 2000, 10:312-320.
58. Wang JH: Mechanobiology of tendon. J Biomech 2006, 39:1563-1582.
59. Siadat SM, Zamboulis DE, Thorpe CT, Ruberti JW, Connizzo BK: Tendon Extracellular Matrix Assembly, Maintenance and Dysregulation Throughout Life. Adv Exp Med Biol 2021, 1348:45-103.
60. Vitali M, Naim Rodriguez N, Pironti P, Drossinos A, Di Carlo G, Chawla A, Gianfranco F: ESWT and nutraceutical supplementation (Tendisulfur Forte) vs ESWT-only in the treatment of lateral epicondylitis, Achilles tendinopathy, and rotator cuff tendinopathy: a comparative study. J Drug Assess 2019, 8:77-86.
61. Kizhakkedath R: Clinical evaluation of a formulation containing Curcuma longa and Boswellia serrata extracts in the management of knee osteoarthritis. Mol Med Rep 2013, 8:1542-1548.
62. Schmitz C, Császár NB, Milz S, Schieker M, Maffulli N, Rompe JD, Furia JP: Efficacy and safety of extracorporeal shock wave therapy for orthopedic conditions: a systematic review on studies listed in the PEDro database. Br Med Bull 2015, 116:115-138.
63. Wuerfel T, Schmitz C, Jokinen LLJ: The effects of the exposure of musculoskeletal tissue to extracorporeal shock waves. Biomedicines 2022, 10:1084.
64. Leone L, Vetrano M, Ranieri D, Raffa S, Vulpiani MC, Ferretti A, Torrisi MR, Visco V: Extracorporeal Shock Wave Treatment (ESWT) improves in vitro functional activities of ruptured human tendon-derived tenocytes. PLoS One 2012, 7:e49759.

Viel weniger bekannt dagegen sind die (positiven und negativen) Wirkungen der genannten Therapieformen und Medikamente in der zweiten Phase, was insbesondere für Kombinationstherapien von entscheidender Bedeutung ist.

Entzündungsgeschehen im Sehnengewebe

Tendinopathien sind degenerative und sekundär entzündliche Sehnenleiden, deren Inzidenzen insbesondere im sportmedizinischen Bereich stetig steigen. Mittlerweile entfallen auf Tendino­­pa­thien bis zu 50 % der behandlungsbedürftigen Diagnosen in der Sportmedizin [1, 2]. Ursächlich hierfür sind sowohl permanente Überbeanspruchung und mechanischer Stress des Gewebes bei sportlicher Betätigung als auch Fehlbelastungen im Alltag; aber auch seltene Nebenwirkungen von Medikamenten sind als Auslöser bekannt. Darüber hinaus können auch Lifestyle-Faktoren, wie eine schlechte Ernährungsweise oder mangelnde Bewegung maßgeblich zum Entzündungsgeschehen im Sehnengewebe beitragen [3 – 5], welche sich meist durch Schmerzen und Bewegungseinschränkungen bemerkbar machen und die Lebensqualität der Betroffenen maßgeblich herabsetzen [6, 7]. Um diesen Umständen möglichst schnell entgegenzuwirken, werden aktuell international immer noch weit verbreitet NSAIDs und Kortikosteroide eingesetzt, die hemmend auf zentrale pro-inflammatorische Mediatoren wirken, wodurch Entzündungsreaktionen unterdrückt und sowohl Schmerz als auch Schwellung gelindert werden [8, 9]. Die moleku­laren Targets sind dabei Moleküle wie beispielsweise MAP-(Mitogen-activated protein) Kinasen oder NF-κB (Nuclear Factor kappa B), die als Hauptakteure im entzündlichen Geschehen fungieren und wie Schalter an- oder ausgeschaltet werden können, wodurch Entzündungskaskaden entweder induziert oder gestoppt werden. Infolgedessen wird auch die Expression von weiteren, im Signalweg involvierten Molekülen wie beispielsweise COX-2 (Cyclooxygenase-2) oder MMPs (Matrixmetalloproteinasen) beeinflusst [9 – 13].

Allerdings sind bei der Einnahme dieser Medikamente, trotz kurzfristiger Erleichterung der Beschwerden, viele unerwünschte Nebenwirkungen bekannt, sodass nicht nur häufig andere Organsysteme Langzeitschäden davontragen [14 – 16], sondern auch eine Regene­ration des Sehnengewebes ausbleibt, welche für eine effektive und vor allem nachhaltige Therapie aber unerlässlich ist [17 – 21]. Studien haben gezeigt, dass insbesondere Kortikosteroide (z. B. Dexamethason) und NSAIDs (z. B. Celecoxib), die in vielen Ländern nach wie vor als Standardtherapie bei Tendinopathien eingesetzt werden, nicht nur Entzündungsmoleküle herunterregulieren, sondern auch die Genexpression des Transkriptionsfaktors Skleraxis. Dieser kann als Markergen für die Vitalität von Tenozyten (also den  charakteristischen Zellen der Sehnen und Bänder, welche für den Auf- und Umbau der extrazellulären Matrix (EZM) verantwortlich sind) betrachtet werden, da er nicht nur die Neubildung dieser, sondern auch die Synthese von Kollagen I und sehnenspezifischen Proteoglykanen als Hauptbestandteile der EZM durch die Tenozyten veranlasst [13, 21 – 23]. Somit wird deutlich, dass eine medikamenteninduzierte reduzierte Genexpression von Skleraxis auch zu einer stark verminderten Regenerationsfähigkeit von Sehnengewebe beiträgt, was insbesondere für Athleten von immenser Bedeutung ist. Gleichzeitig wird durch die verminderte Kollagen-Bildung in Kombination mit schmerzlindernden Medikamenten das Risiko für eine Sehnenruptur erhöht, da Schmerzen unter­drückt werden, das Gewebe jedoch an Flexibilität und Funktion verliert [24, 25]. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit von alternativen Behandlungsmethoden, die unterstützend bei der Regeneration, d. h. beim Aufbau von Sehnen­gewebe, wirken und im Rahmen einer Kombinationstherapie eingesetzt werden können. Bei verschiedenen Phytopharmaka, wie z. B. Bromelain, Kurkuma und Weihrauch, wurden genau diese Eigenschaften in diversen Studien gezeigt. Durch ihre modulierende Wirkung sind diese Phytopharmaka im Stande, entzünd­liche Kaskaden zu unterbrechen und zeitgleich anabole Prozesse, z. B. durch die erhöhte Expression von Skleraxis und matrixspezifischen Proteinen, in Sehnenzellen zu stimulieren (Tabellen 1 + 2) [2, 26 – 42]. 

Effekte von Phytopharmaka

Bromelain, Hauptbestandteil des Präparats Wobenzym®, ist ein Enzym, das aus der Ananaspflanze gewonnen wird und in der traditionellen Medizin schon lange Anwendung als schmerz- und schwellungslindernder Wirkstoff findet [43 – 46]. Dieser Effekt resultiert insbesondere daraus, dass Stressmarker, wie beispielsweise die MDA (Malondial­dehyd)-Konzentration, in Tenozyten gesenkt und dadurch entzündliche Prozesse unterbrochen werden [46]. Bezüglich der regenerativen Wirkung von Bromelain konnte zudem nachgewiesen werden, dass vor allem die Neubildung von Tenozyten durch das Enzym angeregt wird, also neues Sehnengewebe entsteht und Verletzungen somit bei der Heilung unterstützt werden [2, 32]. Die Frage, ob Bromelain auch direkt auf die Genexpression von Skleraxis wirkt, wurde in der Literatur bisher noch nicht beantwortet.

Ähnliche Effekte in Sehnengewebe konnten auch durch die Anwendung von Kurkuma erzielt werden. Insbesondere Curcumin als eine von vielen Kom­ponenten der Kurkumawurzel, hat in den letzten Jahren als pflanzlicher Entzündungshemmer an großer Bedeutung gewonnen [47 – 50]. Diese Wirkung beruht darauf, dass Curcumin die Fähigkeit besitzt, verschiedene Signalwege, die im Entzündungsgeschehen involviert sind, parallel anzugreifen. Dabei kann u. a. die Modulation des Entzündungsmarkers NF-κB als ein Hauptangriffsziel von Curcumin betrachtet werden. Mit der Inhibition von NF-κB werden gleichzeitig sämtliche pro-inflammatorische Kaskaden und Endmoleküle wie COX-2 oder MMPs, die von NF-κB reguliert werden, ausgeschaltet, sodass sich die Entzündungshemmung auf verschiedenen molekularen Ebenen bemerkbar macht [35, 42]. Ausschlaggebend für den Regenerationsprozess bei Tendinopathien ist jedoch die stark anabole Wirkung von Curcumin [35 – 40, 42]. Konkret konnte gezeigt werden, dass durch Curcumin die Expression von Kollagen stark hochreguliert und somit die Kollagensynthese angekurbelt wird [35, 39]. Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass Curcumin eine nach einer Sehnenverletzung mit chronischer Entzündung die häufig eintretende Kalzifikation verhindern kann, indem die Osteogenese, also Knochenbildung, an der Verletzungsstelle lokal herunterreguliert und die Tenogenese, d. h. die Neubildung von Sehnenzellen, gleichzeitig stimuliert wird [40]. Neben Curcumin gewinnt auch Calebin A (ein weiterer bioaktiver Bestandteil der Kurkumawurzel) durch seine ebenfalls anti-entzündliche Wirkungsweise zunehmend an Bedeutung [51, 52]. In einer kürzlich durchgeführten Studie konnten wir in unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass Calebin A nicht nur imstande ist, entzündliche Kaskaden wie den NF-κB-Signalweg und dessen entzündungsfördernde Endprodukte zu hemmen, sondern auch Skleraxis in Sehnenzellen hochzuregulieren, was insbesondere für die Regeneration von Sehnengewebe von großer Relevanz ist [26]. Dieser multi-modulatorische Effekt von Calebin A wird in Anbetracht dessen, dass zudem eine funktionelle Verbindung zwischen NF-κB und Skleraxis nachgewiesen werden konnte, noch deutlicher [26]. Der Effekt von Calebin A in der Entzündungshemmung mit gleichzeitiger Regenerationsförderung zeigt dessen mehrstufiges Potenzial bei der Behandlung von Tendinopathien.

Auch Weihrauch, ein Extrakt, der aus dem Gummiharz der Boswellia-Pflanze gewonnen wird, konnte schon mehrfach erfolgreich bei muskuloskelettalen Beschwerden als anti-entzündlicher und schmerzlindernder Wirkstoff angewendet werden [27, 53 – 55]. Dabei liegt das Potenzial von Weihrauch insbesondere darin, entzündungsfördernde Prozesse und Botenstoffe, die eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von Tendinopathien spielen, zu hemmen. Ausschlaggebend ist dabei vor allem, dass auch Moleküle, die zur ­Matrixdegradation beitragen (MMPs, COX-2), ausgeschaltet werden [27, 28, 56]. Dadurch wird der weitere Abbau insbesondere von Kollagen und anderen wichtigen Bestandteilen der EZM verhindert, sodass der Verlust von Sehnenzellen an der Stelle der Pathologie unterbrochen und deren Vitalität erhalten werden kann. Zudem ist die Bildung von EZM notwendig, um die Neubildung von Tenozyten zu gewährleisten, da die EZM für deren Integrität auf viel­facher Ebene wesentlich ist [35, 57 – 59]. Außerdem konnte in einer klinischen Studie, in der eine Kombination aus Weihrauch und Kurkuma-Extrakten an Patienten mit Sehnen­beschwerden verabreicht wurde, eine schnelle Schmerzlinderung sowie eine verminderte Bewegungseinschränkung beobachtet werden [29, 30, 60]. Diese Phytopharmakakombination (Kur­­kuma und Weihrauch) erwies sich zudem in der Behandlung von Patienten mit Osteoarthritis als die effektivere Therapiemethode im Vergleich mit Celecoxib, was die Erkenntnisse der modulatorischen und anabolen Fähigkeiten von Phytopharmaka auf molekularer Ebene bestärkt [61]. Wie bei Bromelain wurde die Frage, ob Weihrauch auch direkt auf die Genexpression von Skleraxis wirkt, in der Literatur bisher noch nicht beantwortet.

Kombination ESWT & Phytopharmaka

Die Effektivität der ESWT bei der Behandlung von Tendinopathien wurde auch durch Mitglieder unserer Arbeitsgruppe in vielfältigen Studien (sowohl klinisch als auch in der Grundlagenforschung) auf höchstem Evidenz­niveau gezeigt (z. B. [62, 63]). Auch die Anwendung von ESWT kann, ähnlich wie Phytopharmaka, nachweislich zur Sehnenregeneration beitragen, indem die Expression von sehnenspezifischen Molekülen wie Skleraxis durch ESWT maßgeblich verstärkt wird, wodurch ein anaboler Effekt im Gewebe eintritt [64]. Basierend auf dem ähnlichen Effekt von ESWT und Phytopharmaka konnte in einer ersten Studie (bei Tendinopathie der Achillessehne), bei welcher  ESWT und Bromelain kombiniert wurden, tatsächlich eine synergistische Wirkung beider Therapien festgestellt und eine durch Bromelain verbesserte Wirkungsweise der ESWT erreicht werden [33]. Ein ähnliches Ergebnis wurde in einer weiteren Studie erzielt, in welcher Weihrauch und Kurkuma-Extrakte begleitend zur Behandlung verschiedener Tendinopathien (Achillessehne, Tennisellenbogen, Supraspinatussehne) mit ESWT verabreicht wurden. Auch hier wurde eine verbesserte und schnellere Regeneration und eine damit einhergehende verringerte Einnahme von NSAIDs im Vergleich zur Kontrollgruppe, die nur mit ESWT behandelt wurde, beobachtet [60].

Fazit

Zusammenfassend stellt eine Kombinationstherapie, bestehend aus der Anwendung von ESWT und Phytopharmaka wie Bromelain, Kurkuma oder Weihrauch, durch die Verstärkung anabolischer Effekte eine vielversprechende Perspektive dar, deren vollständiges Potenzial in der Sportmedizin bisher erst in Ansätzen verstanden und realisiert ist. Insbesondere aufgrund geringer oder sogar nicht vorhandener Toxizität und dem damit verbundenen Ausbleiben von unerwünschten Nebenwirkungen, selbst bei langfristiger Einnahme, können Phytopharmaka als eine vielversprechende Ergänzung zur ESWT dienen und eröffnen neue Therapieansätze in der Behandlung von Tendinopathien. Deshalb ist es umso wichtiger, die hier diskutierten Daten in randomisierten kontrollierten Studien auch in Deutschland und in der EU zu verifizieren und entsprechende Schlüsse für die Tendino­pathie-Behandlung der Zukunft zu ziehen.

Interessenkonflikt: im Dezember 2021 erhielt der Lehrstuhl Anatomie II der LMU eine Finanzspende der Firma Electro Medical Systems (Nyon, Schweiz) zur Förderung der Grundlagenforschung zur extrakorporalen Stoßwellentherapie.

Literatur

1. Cassel M, Stoll J, Mayer F: [Tendinopathies of the Lower Extremities in Sport–Diagnostics and Therapy]. Sportverletz Sportschaden 2015, 29:87-98.
2. Aiyegbusi AI, Duru FI, Anunobi CC, Noronha CC, Okanlawon AO: Bromelain in the early phase of healing in acute crush Achilles tendon injury. Phytother Res 2011, 25:49-52.
3. Rolf C, Movin T: Etiology, histopathology, and outcome of surgery in achillodynia. Foot Ankle Int 1997, 18:565-569.
4. Dakin SG, Newton J, Martinez FO, Hedley R, Gwilym S, Jones N, Reid HAB, Wood S, Wells G, Appleton L, et al: Chronic inflammation is a feature of Achilles tendinopathy and rupture. Br J Sports Med 2018, 52:359-367.
5. Florit D, Pedret C, Casals M, Malliaras P, Sugimoto D, Rodas G: Incidence of Tendinopathy in Team Sports in a Multidisciplinary Sports Club Over 8 Seasons. J Sports Sci Med 2019, 18:780-788.
6. Childress MA, Beutler A: Management of chronic tendon injuries. Am Fam Physician 2013, 87:486-490.
7. D’Addona A, Maffulli N, Formisano S, Rosa D: Inflammation in tendinopathy. Surgeon 2017, 15:297-302.
8. Bernard-Beaubois K, Hecquet C, Houcine O, Hayem G, Adolphe M: Culture and characterization of juvenile rabbit tenocytes. Cell Biol Toxicol 1997, 13:103-113.
9. Bacchi S, Palumbo P, Sponta A, Coppolino MF: Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs: a review. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem 2012, 11:52-64.
10. Chianca V, Albano D, Messina C, Midiri F, Mauri G, Aliprandi A, Catapano M, Pescatori LC, Monaco CG, Gitto S, et al: Rotator cuff calcific tendinopathy: from diagnosis to treatment. Acta Biomed 2018, 89:186-196.
11. Cain DW, Cidlowski JA: Immune regulation by glucocorticoids. Nat Rev Immunol 2017, 17:233-247.
12. Vandewalle J, Luypaert A, De Bosscher K, Libert C: Therapeutic Mechanisms of Glucocorticoids. Trends Endocrinol Metab 2018, 29:42-54.
13. Zhang K, Zhang S, Li Q, Yang J, Dong W, Wang S, Cheng Y, Al-Qwbani M, Wang Q, Yu B: Effects of celecoxib on proliferation and tenocytic differentiation of tendon-derived stem cells. Biochem Biophys Res Commun 2014, 450:762-766.
14. Bindu S, Mazumder S, Bandyopadhyay U: Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective. Biochem Pharmacol 2020, 180:114147.
15. Grosser T, Ricciotti E, FitzGerald GA: The Cardiovascular Pharmacology of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Trends Pharmacol Sci 2017, 38:733-748.
16. Süleyman H, Demircan B, Karagöz Y: Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors. Pharmacol Rep 2007, 59:247-258.
17. Riley GP, Cox M, Harrall RL, Clements S, Hazleman BL: Inhibition of tendon cell proliferation and matrix glycosaminoglycan synthesis by non-steroidal anti-inflammatory drugs in vitro. J Hand Surg Br 2001, 26:224-228.
18. Riley GP, Curry V, DeGroot J, van El B, Verzijl N, Hazleman BL, Bank RA: Matrix metalloproteinase activities and their relationship with collagen remodelling in tendon pathology. Matrix Biol 2002, 21:185-195.
19. Tillander B, Franzén LE, Karlsson MH, Norlin R: Effect of steroid injections on the rotator cuff: an experimental study in rats. J Shoulder Elbow Surg 1999, 8:271-274.
20. Akpinar S, Hersekli MA, Demirors H, Tandogan RN, Kayaselcuk F: Effects of methylprednisolone and betamethasone injections on the rotator cuff: an experimental study in rats. Adv Ther 2002, 19:194-201.
21. Chen W, Tang H, Zhou M, Hu C, Zhang J, Tang K: Dexamethasone inhibits the differentiation of rat tendon stem cells into tenocytes by targeting the scleraxis gene. J Steroid Biochem Mol Biol 2015, 152:16-24.
22. Spang C, Chen J, Backman LJ: The tenocyte phenotype of human primary tendon cells in vitro is reduced by glucocorticoids. BMC Musculoskelet Disord 2016, 17:467.
23. Tsai WC, Hsu CC, Chou SW, Chung CY, Chen J, Pang JH: Effects of celecoxib on migration, proliferation and collagen expression of tendon cells. Connect Tissue Res 2007, 48:46-51.
24. Ge Z, Tang H, Chen W, Wang Y, Yuan C, Tao X, Zhou B, Tang K: Downregulation of type I collagen expression in the Achilles tendon by dexamethasone: a controlled laboratory study. J Orthop Surg Res 2020, 15:70.
25. Franchi M, Trirè A, Quaranta M, Orsini E, Ottani V: Collagen structure of tendon relates to function. ScientificWorldJournal 2007, 7:404-420.
26. Mueller AL, Brockmueller A, Kunnumakkara AB, Shakibaei M: Calebin A, a Compound of Turmeric, Down-Regulates Inflammation in Tenocytes by NF-κB/Scleraxis Signaling. Int J Mol Sci 2022, 23.
27. Riva A, Allegrini P, Franceschi F, Togni S, Giacomelli L, Eggenhoffner R: A novel boswellic acids delivery form (Casperome®) in the management of musculoskeletal disorders: a review. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017, 21:5258-5263.
28. Franceschi F, Togni S, Belcaro G, Dugall M, Luzzi R, Ledda A, Pellegrini L, Eggenhoffner R, Giacomelli L: A novel lecithin based delivery form of Boswellic acids (Casperome®) for the management of osteo-muscular pain: a registry study in young rugby players. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016, 20:4156-4161.
29. Merolla G, Dellabiancia F, Ingardia A, Paladini P, Porcellini G: Co-analgesic therapy for arthroscopic supraspinatus tendon repair pain using a dietary supplement containing Boswellia serrata and Curcuma longa: a prospective randomized placebo-controlled study. Musculoskelet Surg 2015, 99 Suppl 1:S43-52.
30. Henrotin Y, Dierckxsens Y, Delisse G, Seidel L, Albert A: Curcuminoids and Boswellia serrata extracts combination decreases tendinopathy symptoms: findings from an open-label post-observational study. Curr Med Res Opin 2021, 37:423-430.
31. Gumina S, Passaretti D, Gurzì MD, Candela V: Arginine L-alpha-ketoglutarate, methylsulfonylmethane, hydrolyzed type I collagen and bromelain in rotator cuff tear repair: a prospective randomized study. Curr Med Res Opin 2012, 28:1767-1774.
32. Aiyegbusi AI, Olabiyi OO, Duru FI, Noronha CC, Okanlawon AO: A comparative study of the effects of bromelain and fresh pineapple juice on the early phase of healing in acute crush achilles tendon injury. J Med Food 2011, 14:348-352.
33. Notarnicola A, Pesce V, Vicenti G, Tafuri S, Forcignanò M, Moretti B: SWAAT study: extracorporeal shock wave therapy and arginine supplementation and other nutraceuticals for insertional Achilles tendinopathy. Adv Ther 2012, 29:799-814.
34. Notarnicola A, Maccagnano G, Tafuri S, Fiore A, Pesce V, Moretti B: Comparison of shock wave therapy and nutraceutical composed of Echinacea angustifolia, alpha lipoic acid, conjugated linoleic acid and quercetin (perinerv) in patients with carpal tunnel syndrome. Int J Immunopathol Pharmacol 2015, 28:256-262.
35. Buhrmann C, Mobasheri A, Busch F, Aldinger C, Stahlmann R, Montaseri A, Shakibaei M: Curcumin modulates nuclear factor kappaB (NF-kappaB)-mediated inflammation in human tenocytes in vitro: role of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway. J Biol Chem 2011, 286:28556-28566.
36. Sajithlal GB, Chithra P, Chandrakasan G: Effect of curcumin on the advanced glycation and cross-linking of collagen in diabetic rats. Biochem Pharmacol 1998, 56:1607-1614.
37. Jiang D, Gao P, Lin H, Geng H: Curcumin improves tendon healing in rats: a histological, biochemical, and functional evaluation. Connect Tissue Res 2016, 57:20-27.
38. Zhang W, Li X, Comes Franchini M, Xu K, Locatelli E, Martin RC, Monaco I, Li Y, Cui S: Controlled release of curcumin from curcumin-loaded nanomicelles to prevent peritendinous adhesion during Achilles tendon healing in rats. Int J Nanomedicine 2016, 11:2873-2881.
39. Güleç A, Türk Y, Aydin BK, Erkoçak Ö F, Safalı S, Ugurluoglu C: Effect of curcumin on tendon healing: an experimental study in a rat model of Achilles tendon injury. Int Orthop 2018, 42:1905-1910.
40. Chen Y, Xie Y, Liu M, Hu J, Tang C, Huang J, Qin T, Chen X, Chen W, Shen W, Yin Z: Controlled-release curcumin attenuates progression of tendon ectopic calcification by regulating the differentiation of tendon stem/progenitor cells. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl 2019, 103:109711.
41. Pari L, Murugan P: Influence of tetrahydrocurcumin on tail tendon collagen contents and its properties in rats with streptozotocin-nicotinamide-induced type 2 diabetes. Fundam Clin Pharmacol 2007, 21:665-671.
42. Chen B, Liang Y, Zhang J, Bai L, Xu M, Han Q, Han X, Xiu J, Li M, Zhou X, et al: Synergistic enhancement of tendon-to-bone healing via anti-inflammatory and pro-differentiation effects caused by sustained release of Mg(2+)/curcumin from injectable self-healing hydrogels. Theranostics 2021, 11:5911-5925.
43. Rathnavelu V, Alitheen NB, Sohila S, Kanagesan S, Ramesh R: Potential role of bromelain in clinical and therapeutic applications. Biomed Rep 2016, 5:283-288.
44. Orsini RA: Bromelain. Plast Reconstr Surg 2006, 118:1640-1644.
45. Fitzhugh DJ, Shan S, Dewhirst MW, Hale LP: Bromelain treatment decreases neutrophil migration to sites of inflammation. Clin Immunol 2008, 128:66-74.
46. Aiyegbusi AI, Duru FI, Awelimobor D, Noronha CC, Okanlawon AO: The role of aqueous extract of pineapple fruit parts on the healing of acute crush tendon injury. Nig Q J Hosp Med 2010, 20:223-227.
47. He Y, Yue Y, Zheng X, Zhang K, Chen S, Du Z: Curcumin, inflammation, and chronic diseases: how are they linked? Molecules 2015, 20:9183-9213.
48. Buhrmann C, Brockmueller A, Mueller AL, Shayan P, Shakibaei M: Curcumin Attenuates Environment-Derived Osteoarthritis by Sox9/NF-kB Signaling Axis. Int J Mol Sci 2021, 22.
49. Wang Y, Tang Q, Duan P, Yang L: Curcumin as a therapeutic agent for blocking NF-κB activation in ulcerative colitis. Immunopharmacol Immunotoxicol 2018, 40:476-482.
50. Pulido-Moran M, Moreno-Fernandez J, Ramirez-Tortosa C, Ramirez-Tortosa M: Curcumin and health. Molecules 2016, 21:264.
51. Aggarwal BB, Yuan W, Li S, Gupta SC: Curcumin-free turmeric exhibits anti-inflammatory and anticancer activities: Identification of novel components of turmeric. Mol Nutr Food Res 2013, 57:1529-1542.
52. Nair A, Amalraj A, Jacob J, Kunnumakkara AB, Gopi S: Non-Curcuminoids from Turmeric and Their Potential in Cancer Therapy and Anticancer Drug Delivery Formulations. Biomolecules 2019, 9.
53. Abdel-Tawab M, Werz O, Schubert-Zsilavecz M: Boswellia serrata: an overall assessment of in vitro, preclinical, pharmacokinetic and clinical data. Clin Pharmacokinet 2011, 50:349-369.
54. Poeckel D, Werz O: Boswellic acids: biological actions and molecular targets. Curr Med Chem 2006, 13:3359-3369.
55. Siddiqui MZ: Boswellia serrata, a potential antiinflammatory agent: an overview. Indian J Pharm Sci 2011, 73:255-261.
56. Blain EJ, Ali AY, Duance VC: Boswellia frereana (frankincense) suppresses cytokine-induced matrix metalloproteinase expression and production of pro-inflammatory molecules in articular cartilage. Phytother Res 2010, 24:905-912.
57. Kannus P: Structure of the tendon connective tissue. Scand J Med Sci Sports 2000, 10:312-320.
58. Wang JH: Mechanobiology of tendon. J Biomech 2006, 39:1563-1582.
59. Siadat SM, Zamboulis DE, Thorpe CT, Ruberti JW, Connizzo BK: Tendon Extracellular Matrix Assembly, Maintenance and Dysregulation Throughout Life. Adv Exp Med Biol 2021, 1348:45-103.
60. Vitali M, Naim Rodriguez N, Pironti P, Drossinos A, Di Carlo G, Chawla A, Gianfranco F: ESWT and nutraceutical supplementation (Tendisulfur Forte) vs ESWT-only in the treatment of lateral epicondylitis, Achilles tendinopathy, and rotator cuff tendinopathy: a comparative study. J Drug Assess 2019, 8:77-86.
61. Kizhakkedath R: Clinical evaluation of a formulation containing Curcuma longa and Boswellia serrata extracts in the management of knee osteoarthritis. Mol Med Rep 2013, 8:1542-1548.
62. Schmitz C, Császár NB, Milz S, Schieker M, Maffulli N, Rompe JD, Furia JP: Efficacy and safety of extracorporeal shock wave therapy for orthopedic conditions: a systematic review on studies listed in the PEDro database. Br Med Bull 2015, 116:115-138.
63. Wuerfel T, Schmitz C, Jokinen LLJ: The effects of the exposure of musculoskeletal tissue to extracorporeal shock waves. Biomedicines 2022, 10:1084.
64. Leone L, Vetrano M, Ranieri D, Raffa S, Vulpiani MC, Ferretti A, Torrisi MR, Visco V: Extracorporeal Shock Wave Treatment (ESWT) improves in vitro functional activities of ruptured human tendon-derived tenocytes. PLoS One 2012, 7:e49759.